本发明专利技术涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其包含使仅携带一个羧基官能团的芳香族羧酸衍生物或其一种盐与MNu试剂进行反应，所述羧酸衍生物携带与羧酸官能团邻位的离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基，所述羧酸衍生物除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代，优选被氟原子取代，在所述MNu试剂中M是金属且Nu是任选带有手性的亲核体，所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对初始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，所述方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学合成领域，且具体来说，本专利技术提出了一种能够对除离去基团以外还携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代的新颖方法，所述亲核芳香族取代是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。
技术介绍
亲核芳香族取代是一种重要性众所周知且在工业上广泛应用的反应。然而，其具有被广泛报道的缺点，特别是需要使用催化剂，以及需要对羧基官能团(CO2H)进行保护/ 去保护，这是作为后续化学官能化反应的碳固定点所必需的。催化剂的使用具有限制性，因为其在反应结束时必须被截留和去除。催化剂是污染性残余物并且还能在反应产物中留下重金属的痕迹(参看例如K6nigsberger等人，Organic Process Research&Development 2003, 7, 733-742,或Pink等人Organic ProcessResearch&Development 2008,12,589-595)。需要对羧基官能团(CO2H)进行保护/去保护被视为亲核取代的限制性需求。实际上人们普遍认为CO2H官能团与有机金属化合物进行反应而产生酮衍生物，这通常是不合需要的(Jorgenson, M. J. Org. React. 1970,18,1. Ahn, T. ；Cohen, T. Tetrahedron Lett. 1994,35，203)。因此，在亲核取代反应开始时对羧酸官能团进行保护似乎是一个必要步骤。所用的保护基通常在空间上很庞大，并且被认为可促进亲核取代。如何克服对于催化作用和保护/去保护作用的这些需求因此是化学和医药工业中的一个长久的技术难题。在申请FR 1051226中，申请人公开了一种基于工业规模且具有高产量的亲核芳香族取代方法，和最佳数目的步骤。在这种方法中，对羧酸衍生物或其盐进行亲核芳香族取代反应，所述衍生物没有被非离去基团的吸电子基团取代。申请人:在其工作的进行中意外地观察到，使用除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代的羧酸衍生物、特别是二氟苯甲酸作为起始化合物能使羧酸盐(尽管未被保护)避免受到任何亲核攻击。因此，当实验条件被适当选择时酮形成变得非常少，并且主要获得目的原位取代(ipso-substitution)产物。具体来说，在羧基官能团的邻位存在第一个氟原子且在芳香环的4或6位存在第二个氟原子使得羧酸盐对亲核攻击呈现惰性。本专利技术因此能够最小化副产物的形成。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的选择性方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其盐与MNu反应物反应芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述盐优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其盐，-所述羧酸衍生物在羧基官能团的邻位具有离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；-所述羧酸衍生物在未被离去基团占据的环位置上被至少一个吸电子基团、优选氟原子取代，在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，条件是-如果离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr,其中Nu是乙基或异丁基或环戍烯基，-如果离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与离去基团相邻的间位存在氟原子且另一个间位被氢原子取代，那么NuM不是其中Nu为C^6烷基的烷基化剂，-如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr，所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，这种方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。优选地，芳香族羧酸衍生物、即反应的起始产物是通式(II)的苯甲酸衍生物权利要求1.一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其盐与MNu反应物反应 所述芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述盐优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其盐， -所述羧酸衍生物在所述羧基官能团的邻位携带离去基团，所述离去基团优选是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基； -所述羧酸衍生物除所述离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代，优选氟原子， 在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体， 条件是 -如果所述离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr,其中Nu是乙基或异丁基或环戍烯基， -如果所述离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与所述离去基团相邻的间位存在氟原子，且另一个间位存在氢原子，那么NuM不是其中Nu为Cp6烷基的烧基化剂， -如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr， 所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的， 这种方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述羧酸衍生物一即所述反应的起始化合物——是通式(II)的苯甲酸衍生物3.根据权利要求I或2中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述4.根据权利要求I到3中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu是Nd6烷基)2、NH(Cu烷基)、NEt2、N(CH2CH2) 2NMe、NMeBn、NBn2、NMePh、NHt-Bu NPh2。5.根据权利要求I或4中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg、Cu、Zn或MgX，其中X是卤素或烷氧基，且Nu如下所述6.根据权利要求I到5中任一权利要求所述的方法，其中NuM中的M是Li、Mg且Nu如下所述7.根据权利要求I到6中任一权利要求所述的方法，其中在所述芳香族羧酸衍生物的离去基团上和/或在所述亲核体上存在不对称碳，且获得的通式(I)的化合物是不对称的。8.根据权利要求I到7中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始羧酸衍生物使用至少一当量的NuM。9.根据权利要求I到8中任一权利要求所述的方法，其中对于一当量的起始芳香族羧酸衍生物使用至少一当量的金属碱，优选丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂，以便形成与所述芳香族羧酸衍生物的酸官能团对应的金属盐，且对于将被取代的起始分子的每个离去基团加入至少一当量的NuM。全文摘要本专利技术涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的方法，其包含使仅携带一个羧基官能团的芳香族羧酸衍生物或其一种盐与MNu试剂进行反应，所述羧酸衍生物携带与羧酸官能团邻位的离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基，所述羧酸衍生物除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代，优选被氟原子取代，在所述MNu试剂中M是金属且Nu是任选带有手性的亲核体，所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对初始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅克·莫尔捷，安苏菲·卡斯塔奈，阿诺·诺里，迈克尔·比罗德罗特尔，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，曼恩大学，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。