活性药物成分的颗粒加工方法技术

一种减小活性药物成分(API)的粒径同时维持其多晶型形式的方法，所述方法包括通过在升高的压力下空蚀来加工所述活性药物成分的步骤。所述方法优选包括分离粉末形式的加工的活性成分的步骤，其中所述分离步骤包括过滤或喷雾干燥。通过本发明专利技术的方法制备的颗粒通常具有低于2.5的跨度值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性药物成分的颗粒加工方法本专利技术涉及一种用于活性药物成分的颗粒加工和减小粒径(sizereduction)的方法。所述方法包括湿磨，特别是通过在升高的压力下空蚀，并且优选随后进行喷雾干燥。这种方法使得能够控制粒径和大小分布而不改变活性药物成分的多晶型形式。本专利技术涉及一种用于活性药物成分的颗粒减小粒径的新方法，所述方法包括湿磨，特别是通过在升高的压力下空蚀，其中优选将产物悬浮于其不溶解的水或其他溶剂中，优选随后将该悬浮液喷雾干燥以获得干粉状产物。根据本专利技术的一方面，提供一种用于减小活性药物成分的粒径同时维持其多晶型形式的方法，所述方法包括通过在升高的压力下空蚀来加工所述活性药物成分的步骤。在一优选方面，随后将加工的活性成分喷雾干燥。本专利技术的方法优选地对不存在任何赋形剂的分离的活性药物成分进行，除了加工所需的任何悬浮溶剂。本专利技术还涵盖通过本专利技术的方法可获得或者获得的活性药物成分(API)。本专利技术还提供在升高的压力下空蚀以减小活性药物成分的粒径同时维持其多晶型形式的用途。优选地，空蚀之后通过喷雾干燥分离活性成分。本专利技术的具体特征是本文公开的方法不改变活性药物成分的晶体或多晶型形式。例如，众所周知通过传统方法(例如：空气喷射研磨)减小一些活性药物成分如糠酸莫米松一水合物的粒径部分或完全地将活性成分的晶体形式改变为无水(形式I)或无定形形式。本专利技术的目的在于解决这种和其他活性药物成分存在的问题，所述活性药物成分进行传统颗粒减小方法时晶体形式发生改变。根据本专利技术加工或处理之后，对于晶体的晶体形式或多晶型形式，API的颗粒与加工之前的API的颗粒优选95%(以重量计)或更多相同，更优选99%(以重量计)或更多相同。如果使用晶体起始材料，优选地，加工后的颗粒包含2%(以重量计)或更少、更优选1%(以重量计)或更少的无定形材料。换句话说，优选地，加工后的颗粒包含98%(以重量计)或更多、更优选99%或更多的结晶材料。此外，本文描述的专利技术使得能够通过调整操作参数如压力、浓度以及循环数目或再循环时间来精确地控制颗粒减小粒径，并且具有非常狭窄的分布。本专利技术还提供高重复性以及干粉状活性成分的分离。这是一种创新特征，其提供相对于传统颗粒减小粒径方法的显著优势，允许分离可以用于其中粒径很重要的不同制剂的稳定活性药物成分，所述制剂包括但不限于递送至气道的粉末或混悬剂、可注射混悬剂或者用于皮肤病学用途的制剂。本专利技术的另一具体特征是制备粉末，所述粉末的特征在于它们呈现药物递送至呼吸系统所必需的高精细颗粒部分而无需稳定添加剂，使得这种方法特别适合制备可用于肺和鼻递送的制剂。本专利技术的另一方面是本文描述的微粒化和分离粉末形式的材料的方法容易地放大，并且可以在工业规模应用。具体地，大规模的高压空蚀设备(例如MFIC或BeeInternational提供的高压空蚀设备)和喷雾干燥器(例如Niro提供的喷雾干燥器)的用途可以如本专利技术所述实现。活性药物成分的颗粒减小粒径是制药工业中的关键单元操作。这个过程的最终目的是通过优化药物颗粒的空气动力特性来增加递送至肺和鼻的药物的沉积。最常见的颗粒减小粒径技术(例如喷射研磨、球磨)涉及晶体表面的高热应力，这可以诱导晶体结构一定程度的紊乱，这在某些情况下产生微粒化粉末中高水平的无定形含量或多晶型形式的变化。尽管在升高的压力下空蚀和喷雾干燥是在许多不同应用的文献中相对很好描述的方法，但是它们并未因此描述为这样的产物的解决方法，所述产物通过其他颗粒减小粒径方法而发生多晶型转换。美国专利申请US20070178051描述一种方法，其包括喷雾干燥以前加工的包含表面稳定剂的制剂，这是为了更好地混合活性成分-赋形剂的混合物以及分离稳定的纳米颗粒。此外，对于大多数活性药物成分，具有非常狭窄的分布的颗粒减小粒径的精确控制、高重复性和粉末形式的活性成分的分离、呈现用于肺递送的高精细颗粒部分而无需稳定添加剂尚有待于在工业规模实现。例如，在丙酸氟替卡松的情况下，文献中描述的颗粒减小粒径方法为空气喷射研磨。然而通过这种方法难以控制粒径分布，并且最终产物呈现高水平的无定形含量。这需要微粒化的药物成分的老化以降低无定形含量的水平，这是增加制备循环时间的又一加工步骤。现有技术中没有指明本文描述的方法可以用来减小粒径而没有不期望的多晶型变化。在糠酸莫米松一水合物的情况下，已知传统颗粒减小粒径技术如空气喷射研磨和球磨引起结合水的损失，产生无水或甚至无定形形式。US6,187,765公开使用糠酸莫米松一水合物的悬浮液与其他赋形剂的微流化以减小活性药物成分的粒径分布。然而，其并未描述获得粉末形式的微粒化的糠酸莫米松一水合物的任何方法。在文章“Preparationandcharacterisationofspray-driedtobramycinpowderscontainingnanoparticlesforpulmonarydelivery”,InternationalJournalofPharmaceuticals,vol.365,no.1-2,2009年1月5日,162-169页中，Pilceret.al.描述了使用高压均质和喷雾干燥技术来开发用于制备用于吸入的干粉的制剂，其包含微米和纳米颗粒的混合物。EisaiR&DMan.Co.Ltd.的EP1834624A1描述了包含药物的细微固体颗粒的悬浮液的制备，其包括制备包含药物的加工液体并且用高压匀化器处理所述加工液体。在一优选方面，本专利技术提供一种用于活性药物成分(API)的颗粒减小粒径的方法，所述方法包括湿磨，特别是在升高的压力下空蚀，其中将产物悬浮于其不溶解的水或其他溶剂中，随后将该悬浮液喷雾干燥以获得干粉形式的产物。可以将化合物悬浮于任何合适溶剂中，例如水或者任何其他无机或有机溶剂，其中所述化合物是不溶的。悬浮液浓度通常为2-60%w/v，优选10-50%w/v。采用的浓度的限制受加工材料的高压空蚀设备的性能的限制。通过非溶剂中的悬浮的材料在升高的压力下空蚀来完成颗粒减小粒径。本领域技术人员应当理解，所述方法由对悬浮液施用高压，然后通过喷嘴突然扩张，由此产生强到足以破碎颗粒的空蚀力组成。微流化是有时本领域中用来描述这种方法的替代术语。对于本专利技术的目的，术语“在升高的压力下空蚀”与术语微流化基本上同义。一些空蚀设备的附加特征是通过逆流液体流促进颗粒-颗粒碰撞以进一步减小悬浮的材料的粒径。施用的压力仅由设备限制来限定。“升高的压力”应当理解为压力适合地为约300巴或以上。通常，压力为300-3100巴或300-3500，虽然如果期望，可以使用更高的压力(例如高达5000或以上)，这取决于设备设定的限制。悬浮液可以通过高压空蚀设备几次，直至达到期望的粒径和大小分布。这样的“再循环”是本专利技术的优选特征。例如，再循环可以进行2-30次(或循环)，这取决于API。优选循环范围包括5-25和15-25。值得注意的是，当与颗粒减小粒径的其他传统方法比较时，这种颗粒减小粒径技术提供紧密的粒径分布，并且可以特别适合于递送至肺或鼻的局部药物递送。所述方法使得能够制备具有低跨度(span)值的颗粒，并且适合地，跨度值为2.5或更少。更优选地，跨度值为2.0或更少，或者1.8或更少。本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.21 PT 1050581.一种用于减小活性药物成分(API)的粒径同时维持其多晶型形式的方法，所述方法包括通过在300-3500巴范围内的压力下空蚀来加工所述活性药物成分的步骤，其中将所述活性成分悬浮于其不溶解的溶剂中，该方法是在不存在所述悬浮溶剂之外的任何赋形剂的情况下对所述活性药物成分进行的，其中所述活性药物成分所得的粒径分布具有低于2.5的跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)，并且其中所述活性药物成分适合局部递送至肺或鼻。2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为水、醇、酮或烷烃，或者上述溶剂中的两种或更多种的混合物。3.如权利要求2所述的方法，其中所述烷烃为庚烷。4.如权利要求1-3之一所述的方法，其还包括分离粉末形式的加工的活性成分的步骤。5.如权利要求4所述的方法，其中所述分离步骤包括过滤或喷雾干燥。6.如权利要求5所述的方法，其中所述分离步骤包括喷雾干燥。7.如权利要求6所述的方法，其中所述喷雾干燥步骤在所述空蚀步骤之后立即进行。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性成分为莫米松、氟替卡松、tiotropiu...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·吉尔，C·卡塞拉，R·门东萨，F·加斯帕尔，
申请(专利权)人：霍维奥恩联合有限公司，
类型：
国别省市：