酯化的多糖渗透剂制造技术

本发明专利技术涉及酯化的多糖渗透剂、它们的用途、制备它们的方法以及含有它们的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酯化的多糖渗透剂本专利技术涉及酯化的多糖渗透剂、它们的用途、制备它们的方法和含有它们的组合物。渗透活性化合物(渗透剂)被广泛地用于药学和医学领域。例如，使用渗透剂来调节药物，尤其是肠胃外药物的张力。在此，取决于使用类型将药物的渗透压调节为低渗、高渗或等渗的。例如，通过加入渗透剂，可以将肠胃外药物溶液的渗透压调节至人血液的渗透压(等渗溶液)。此外，渗透剂被用于透析处理、尤其是腹膜透析中，以从透析患者抽出多余的水。腹膜透析方法是基于下述事实通过导管，将含有渗透活性化合物的溶液导入透析患者的腹腔中。该溶液在患者的腹腔中保留一定的时间(通常几小时)，并在那里发挥它的渗透作用；即，从患者抽取腹腔中的身体自身的水。在一定的停留时间以后，通过导管排出现已稀释的腹膜透析溶液。 该原理被用于不同的腹膜透析处理方法中。例如，根据需要可以使用间歇性腹膜透析(Iro)、夜间间歇性腹膜透析(NIPD)、持续性循环腹膜透析(CCPD)或连续性可动式腹膜透析(CAPD)的方法。在IPD、NIPD和CCPD中使用的仪器支持患者进行腹膜透析方法。CAPD是一种手动方法。通过加入渗透活性化合物尤其应当确保，腹膜透析溶液的渗透压在腹腔中的整个停留时间期间足够高，以抽取患者的水；即，将水从患者的循环体系转移进他的腹腔中(超滤)。但是，由于水向腹腔中的转移，必然地会稀释导入那里的腹膜透析溶液。该稀释具有降低渗透活性化合物的浓度并从而也降低该溶液的渗透压的后果。如果由于稀释降低了腹膜透析溶液的渗透压，则又导致每单位时间内向腹腔中转移的水的减少，或它可能完全停止。在这些情况下，随着腹膜透析溶液在患者的腹腔中的停留时间的逐渐延长，不再发生水的有效去除。通过将渗透活性化合物吸收进患者的血流中，甚至可以逆转水的转移方向，S卩，将水转移出患者的腹腔，并进入他的血液循环(负超滤)。当腹腔中的被稀释的腹膜透析溶液具有比患者的身体自身的水(例如，血液)更低的渗透压时，就是这种情况。通过将合适的渗透活性化合物加入腹膜透析溶液中，可以在适合腹膜透析的处理时间内维持渗透压，使得在该溶液停留在腹腔中的时间内，超滤没有过度下降。因而也在很大程度上阻止了负超滤。 在腹膜透析处理中使用的溶液通常含有糖单体或糖聚合物(例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物))作为渗透活性化合物。EP-B1-0602585推荐使用羟乙基淀粉作为渗透剂。EP-B1-0083360、EP-B2-0115911、EP-B1-0153164 和 EP-B1-0207676 涉及用于腹膜透析的溶液，所述溶液含有淀粉水解物-葡萄糖聚合物作为渗透活性化合物。本专利技术的目的具体地是，提供具有比传统的渗透活性化合物更高渗透活性的渗透齐U，并因此特别适合在腹膜透析处理中使用。通过本专利权利要求的主题，实现了该目的。本专利技术的渗透剂的特征在于，与传统的渗透剂相比，它们在相同浓度时具有更高的渗透活性。该增加的渗透活性尤其导致在透析处理期间提高了水的去除(超滤)和/或维持了更长的时间。因而，当使用本专利技术的渗透剂时，在透析处理中尤其导致更有效地去除水。例如，这能够有助于缩短透析处理时间。或者，可以降低本专利技术的渗透剂的浓度，以达到传统的渗透剂的相同渗透活性。透析处理时间的缩短和/或浓度降低的减小，又会导致在透析患者中更少发生不良作用。本专利技术的第一个主题是用作渗透剂的含有单糖单体的多糖，所述单糖单体被二羧酸和/或三羧酸至少部分地酯化。 通过用二羧酸和/或三羧酸酯化多糖，将可去质子化(因而也带阴离子电荷)的侧链导入所述多糖中。已经发现，通过导入这些可去质子化的和/或阴离子的侧链，将通过提高的超滤改善腹膜透析处理的效率。为了本说明书的目的，术语“多糖”包括含有至少10个单糖单体的化合物(Pure &Applied Chemistry, 1995, 67, 1360)。在本说明书范围内，术语“酯化的”和“酯”包括具有结构单位-C (=0) -O-的化合物(Pure & Applied Chemistry, 1995, 67, 1334)。在一个优选的实施方式中，所述二羧酸是生理学的二羧酸，和所述三羧酸是生理学的三羧酸。在本说明书的范围内，术语“生理学的二羧酸”和/或“生理学的三羧酸”包括在人代谢中发生的二羧酸和/或三羧酸。在这里可以提及的实例包括克雷布斯循环(Krebscycle)的生理的二羧酸和三羧酸。在本说明书的范围内，术语“二羧酸”代表具有2个酸基(羧基，-C00H)的有机化合物，和术语“三羧酸”代表具有3个酸基的有机化合物。所述酸基可以是不带电荷的，即，作为-COOH (羧基)或阴离子，即，去质子化为-C00—(羧化物)存在。在酸基作为阴离子羧化物存在的情况下，它可以与阳离子抗衡离子(例如，钠_、钾_、钙_、镁-阳离子)形成盐。所述二羧酸优选选自草酸、草乙酸、酮戊二酸、谷氨酸、天冬氨酸、富马酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸。在另一个优选的实施方式中，所述二羧酸是草酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸或琥珀酸。马来酸和琥珀酸是特别优选的。所述三羧酸优选是柠檬酸或异柠檬酸，尤其是柠檬酸。根据本专利技术的多糖可以由相同或不同的单糖单体构建而成。根据本专利技术的多糖优选由相同的单糖单体构建而成。葡萄糖是特别优选的。但是，所述多糖也可以由除了葡萄糖和/或果糖以外的单糖单体构建而成。典型的单糖单体是本领域技术人员已知的。在根据本专利技术的多糖中的单糖单体优选通过糖苷键相连。根据本专利技术的多糖可以被交联。典型的交联剂是本领域技术人员众所周知的。在这里可以提及表氯醇和二异氰酸酯化合物作为实例。特别优选根据本专利技术的多糖没有交联。根据本专利技术的多糖的平均分子量优选是2000 - 30000 g/mol，更优选是2500 -26000 g/mol，还更优选是 3000 - 22000 g/mol，还更优选是 3500 - 20000 g/mol，最优选是 4000 - 18000 g/mol，和特别是 5000 - 15000 g/mol。在另一个优选的实施方式中，根据本专利技术的多糖的平均分子量是15000 - 25000g/mol，和特别是 18000 - 22000 g/mol。根据本专利技术的多糖优选具有10-170的平均聚合度，更优选11-130，还更优选12-100，最优选13-80，和特别是14-50。在另一个优选的实施方式中，根据本专利技术的多糖的平均聚合度是80-140，更优选85-135，还更优选90-130，最优选95-125，和特别是100 - 120。 根据本专利技术的多糖的7. 5重量％的水溶液优选具有>11. 9 mosm/L的理论同渗容摩，更优选大于>12. 5 mosm/L,还更优选大于> 13. O mosm/L,最优选大于> 13. 5 mosm/L,和特别是大于> 14. O mosm/L ο为了本说明书的目的，表述“理论同渗容摩”代表理论上计算的同渗容摩。本领域技术人员熟知计算该值的方法。在一个优选的实施方式中，根据本专利技术的多糖的7. 5重量％的溶液的胶体渗透压是>50 mosm/L 或>60 mosm/L,更优选> 7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T菲歇特，I比希尔埃尔，D费恩，T施韦策尔，
申请(专利权)人：弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司，
类型：
国别省市：