衍生的超支化聚丙三醇制造技术

本文提供了衍生的超支化聚丙三醇(“dHPG”)。dHPG包含内核和外壳，所述核心包含用C1-C20烷基链衍生的超支化聚丙三醇，所述外壳包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约1摩尔-约200摩尔的所述至少一种亲水性取代基。dHPG用作用于将药物或其他的生物活性部分递送至泌尿道、消化道、气道、阴道腔和子宫颈、以及腹膜腔的试剂，以治疗诸如癌症的适应症，这可能有用于癌症治疗，或制造药物，所述药物用于制备治疗癌症的药物组合物；或用作预处理或联合治疗以改善组织中的药物摄取。此外，提供了制造dHPG的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将药物或其他的生物活性部分递送至生物组织的治疗、它们的用途以及方法。具体地说，本专利技术涉及基于衍生的超支化聚丙三醇(dHPG)的聚合物以及用于治疗癌症、感染、和炎症性或自身免疫性疾病的方法。背景膀胱癌为第二最常见的泌尿生殖系恶性肿瘤。在最初诊断时，大约70%病例为非肌层侵润性的。目前用于浅表性疾病的治疗选择包括通过用导尿管将化学治疗剂膀胱·内灌注至膀胱来局部地治疗膀胱癌。然而，这些治疗选择疗效有限。尽管接受了膀胱内化学疗法和/或免疫疗法，多达80%患有非肌层侵润性膀胱癌的患者发展为复发性肿瘤，其中20-30%发展成为更有侵略性的，潜在致死性肿瘤(Dalbagni，G. (2007)Nat. Clin. Pract.Urol. 4:254-260)。人们认为治疗失败部分地归因于有效对抗膀胱中膀胱癌细胞的药物的短驻留时间。例如，由于目前制剂在膀胱中不良的生物利用度，紫杉烷(taxanes)通常不用于膀胱内灌注。已有文献证明紫杉醇(Paclitaxel)在系统性膀胱癌治疗中有抗肿瘤活性，因为它以比诸如丝裂霉素COnitomycin C)的水溶性药物的速率快20倍的速率渗透膀胱组织，甚至在灌注溶液除去后还允许治疗剂量延长的停留。然而，它的膀胱内用途受商品化制剂(Taxol )中CremophorTM-EL的存在所阻碍，因为其使药物陷入水相环境并且减少了紫杉醇渗透至膀胱壁(Mugabe, C 等.(2008)British J. Urology Int. 102(7) :978-986)。当许多活性剂为疏水性或水不溶性时，它们经常需要基于水的或水相环境以用于众多适应症的有效治疗，所述适应症包括癌症(诸如肠癌、肺癌、膀胱癌以及泌尿生殖系统癌)，感染(诸如消化道和气道的那些)以及炎症性或自身免疫性疾病(诸如刺激性膀胱、炎症性肠疾病以及慢性和急性炎症)。同样地，已研发了多系统用作此类制剂的递送媒介。这些系统的其中之一包括聚合物胶束的使用。聚合物胶束为两性分子的，具有疏水性内核和亲水性外壳，正因为如此，它们可以由于疏水相互作用而将疏水性分子封入内核中。亲水性外壳保持系统可溶于水。然而，由于稀释效应或者环境因素，这些系统可能在膀胱中为不稳定的。超支化聚丙三醇(“HPG”)为少数超支化聚合物的其中之一，所述超支化聚合物可以以可控的方式合成，具有预先确定的分子量和窄的多分散性(Kainthan，R.K.等.(2008)Biomacromolecules 9:886-895)。疏水性分子可被封入至HPG的疏水性内核(W02006/130978)。专利技术概述本专利技术部分地基于以下发现本文所述的衍生的超支化聚丙三醇(“dHPG”)可用作用于将药物或其他的生物活性部分递送至泌尿道(例如尿道和膀胱)、消化道(例如口、食道以及结肠)、气道(例如鼻和肺)、阴道腔和子宫颈以及腹膜腔的试剂，以治疗适应症，诸如癌症(例如，膀胱癌、胃癌、食道癌、肺癌、喉癌、口腔癌、窦癌、阴道癌或子宫颈癌)、感染(例如，消化道或气道感染)，和炎症性或自身免疫性疾病(例如，刺激性膀胱、炎症性肠疾病或慢性或急性炎症)以及其他的适应症，其中要求将药物或其他的生物活性部分递送至组织或细胞。例如，本文所鉴定的聚合物可用于非肌层侵润性膀胱癌的灌注治疗。本文所鉴定的聚合物可显示粘膜粘附特性，该特性可用于非肌层侵润性膀胱癌的灌注治疗。本文所述的dHPG可用作药物或其他的生物活性部分的载体并且用于制备治疗药物，所述治疗药物用于将此类药物或部分递送至靶组织或细胞。具体地说，本文所述的dHPG可用作紫杉烷的载体，用于非肌层侵润性膀胱癌的治疗。本文所述的凝聚的内核dHPG具有特别满足用于将药物递送至靶组织需要的令人惊奇的特性。具体地说，如本文所示，凝聚的内核dHPG的毒性更小并且具有更高的耐受性。 根据一实施方案，提供了超支化聚丙三醇，所述超支化聚丙三醇包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇，其中与内核的边缘相比，C1-C2tl烷基链与丙三醇单元的比率在内核中心更大；外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种亲水性取代基/摩尔超支化聚丙三醇。根据另一实施方案，提供了将生物活性部分递送至生物组织的方法，所述方法包括将负载生物活性部分的超支化聚丙三醇给予生物组织，其中超支化聚丙三醇包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇，其中与内核的边缘相比，C1-C2tl烷基链与丙三醇单元的比率在内核中心更大；外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种亲水性取代基/摩尔超支化聚丙三醇。该方法还包括将生物活性部分掺入超支化聚丙三醇。根据其他的实施方案，提供了超支化聚丙三醇在用于将生物活性部分递送至生物组织中的用途，其中超支化聚丙三醇包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇，其中与内核的边缘相比，C1-C20烷基链与丙三醇单元的比率在内核中心更大；外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种官能团/摩尔超支化聚丙三醇。根据另一实施方案，提供了超支化聚丙三醇在制备药物中的用途，所述药物用于将生物活性部分递送至生物组织，其中超支化聚丙三醇包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇，其中与内核的边缘相比，C1-C2tl烷基链与丙三醇单元的比率在内核中心更大；外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种官能团/摩尔超支化聚丙三醇。根据其他的实施方案，提供了包含超支化聚丙三醇与生物活性部分的药物组合物，其中超支化聚丙三醇包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇，其中与内核的边缘相比，C1-C2tl烷基链与丙三醇单元的比率在内核中心更大；外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种官能团/摩尔超支化聚丙三醇。根据一实施方案，提供了超支化聚丙三醇，其包含内核，其包含用C1-C2tl烷基链衍生的超支化聚丙三醇；以及外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中至少一种亲水性取代基包含至少一种选自以下的官能团-NH2，=NH2+, -NH3+,以及-NR3+,其中每一 R为独立地C1-C6烷基或一个R为独立地C1-C6烷基并且两个R —起形成C3-C12环烷基，从而使得R3与氮形成季胺，而且其中超支化聚丙三醇包含约I摩尔-约200摩尔的所述至少一种官能团/摩尔超支化聚丙三醇。根据其他的实施方案，提供了超支化聚丙三醇在用作预处理或联合治疗以增加组织中的药物摄取中的用途，超支化聚丙三醇包含内核，其包含超支化聚丙三醇；以及外壳，其包含至少一种与内核的羟基结合的亲水性取代基，其中至少一种亲水性取代基包含至少一种选自以下的官能团-NH2，=NH2+, -NH3+,以及-NR3+,其中每一 R为独立地C1-C6烷基或一个R为独立地C1-C6烷基并且两个R —起形成C3-C12环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：海伦·伯特，唐纳德·布鲁克斯，加雅善德兰·基萨科达特胡，理查德·里经斯，戴施·关，叶露，克莱门特·穆加贝，艾伦·索，马丁·格里夫，约翰·K·杰克逊，拉贾什·库马尔·开恩特安，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚大学，药物研究与发展中心，
类型：
国别省市：