一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新合成方法，是以4-甲基吡啶为原料依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、催化剂催化氢化、双氧水和浓盐酸氯化，四步反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生产工艺和相应的各项工艺条件。本发明专利技术的有益效果是：以工业化产品4-甲基吡啶为原料，原料易得，价格适宜，反应条件温和，提供了一种新型的、高效的可用于工业化生产2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新的合成方法，具体来说是以4-甲基吡啶为原料依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、催化剂催化氢化、双氧水和浓盐酸氯化，四步反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生产工艺和相应的各项工艺条件。
技术介绍
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。现有合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶有如下的方法 最早报道合成2_氣-3-氣基-4_甲基卩比淀是在1980年，Chapman等人报道了以2-氣-3-硝基-4_甲基卩比淀为原料，经还原得到2-氣-3-氣基-4_甲基卩比淀(Chapman D,Hurst J. Pyrazolopyridines. Part 5.Preparation and reactions of pyrazolopyridines. J Chem Soc，Perkin Trans 1,1980, (11) :2398-2404)。 CH3ΓμII 3SnCU/HC) 〔又 ~^ CC1993年Grozinger K G等人报道了，采用β -羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，经闭环、氯化、水解、Hoffman降解、氢化、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，粗产率43. 2-52. 7 %。此方法原料不易得，步骤较烦琐，需通过中间体2，6_ 二羟基-4-甲基-3-腈基吡啶的2，6-位氯化，再去氯还原，最后要选择性的用氯气在2-位重新氯化。2，6-位氯化和去氯还原以及选择性的2-位氯化步骤，设备要求也比较高，费用昂贵，收率不稳定° (Grozinger K G, Hargrave K D, Grozinger K G. Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines. US 5200522，1993-04-06.) ClNCl、CI1994年Hargrave K D等人报道了 Nevirapine的合成，其中有重要中间体2_氯-3-氨基-4-甲基批卩定的合成，以2-轻基-3-硝基-4-甲基批卩定为原料，经氯化、还原得到，此方法原料不易得。，(Hargrave K D,Proudfoot J R，Adams J，et al. 5，ll-dihydro-6H_dipyrido(3，2-b 2f，3r _e) (1，4)diazepines and their use in the prevention or treatment ofHIV infection. US 5366972，1994-11-22.)权利要求1.一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基卩比唳的合成方法，其特征在于以4-甲基卩比唳为原料，依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、催化剂催化氢化、双氧水和浓盐酸氯化，四步反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基批唳，具体制备步骤如下 (1)反应釜中先加入三氟乙酸酐，冷却条件下滴加4-甲基吡啶，反应1-6小时，再滴加浓硝酸，反应4_24小时，制得N-硝基-4-甲基卩比唳； (2)将(I)得到的反应液滴加到冷冻的焦亚硫酸钠或亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠的水溶液中，室温搅拌反应12-48小时，用碱溶液调体系pH = 6-7，萃取，制得3-硝基-4-甲基吡啶； (3)在反应釜中加入3-硝基-4-甲基吡啶，甲醇、水或其混合物做溶剂，钯碳作催化剂催化氢化，温度控制在20-100°C之间，反应l_24h，制得3-氨基-4-甲基吡啶； (4)在反应釜中加入3-氨基-4-甲基吡啶，在冷水浴中向其中缓慢滴加浓盐酸，搅拌至澄清后升温至40°C，缓慢滴加30%的双氧水，反应1-6小时，用浓碱溶液调节体系pH = 3，大量灰白色沉淀析出，重结晶得到淡黄色或白色针状晶体，即为产物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于硝基迁移一步所用的试剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠中的任意一种或几种的混合物。全文摘要本专利技术涉及一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新合成方法，是以4-甲基吡啶为原料依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、催化剂催化氢化、双氧水和浓盐酸氯化，四步反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的生产工艺和相应的各项工艺条件。本专利技术的有益效果是以工业化产品4-甲基吡啶为原料，原料易得，价格适宜，反应条件温和，提供了一种新型的、高效的可用于工业化生产2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新途径。文档编号C07D213/73GK102898361SQ20121041527公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月8日 优先权日2012年10月8日专利技术者刘刚, 马文泉, 李晓燕, 陈宏光, 刘新泳, 温全武 申请人:鲁东大学, 潍坊高新区生物医药科技产业园管理办公室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备2？氯？3？氨基？4？甲基吡啶的合成方法，其特征在于以4？甲基吡啶为原料，依次经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移、催化剂催化氢化、双氧水和浓盐酸氯化，四步反应制备2？氯？3？氨基？4？甲基吡啶，具体制备步骤如下：(1)反应釜中先加入三氟乙酸酐，冷却条件下滴加4？甲基吡啶，反应1？6小时，再滴加浓硝酸，反应4？24小时，制得N？硝基？4？甲基吡啶；(2)将(1)得到的反应液滴加到冷冻的焦亚硫酸钠或亚硫酸钠或亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠的水溶液中，室温搅拌反应12？48小时，用碱溶液调体系pH＝6？7，萃取，制得3？硝基？4？甲基吡啶；(3)在反应釜中加入3？硝基？4？甲基吡啶，甲醇、水或其混合物做溶剂，钯碳作催化剂催化氢化，温度控制在20？100℃之间，反应1？24h，制得3？氨基？4？甲基吡啶；(4)在反应釜中加入3？氨基？4？甲基吡啶，在冷水浴中向其中缓慢滴加浓盐酸，搅拌至澄清后升温至40℃，缓慢滴加30％的双氧水，反应1？6小时，用浓碱溶液调节体系pH＝3，大量灰白色沉淀析出，重结晶得到淡黄色或白色针状晶体，即为产物2？氯？3？氨基？4？甲基吡啶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，马文泉，李晓燕，陈宏光，刘新泳，温全武，
申请(专利权)人：鲁东大学，潍坊高新区生物医药科技产业园管理办公室，
类型：发明
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