一种1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法包括以式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔为原料，以DDQ为氧化剂，以L1～L6中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以两个直径为8毫米的铜球为研磨介质（催化剂），于密闭球磨罐中反应，反应结束后反应混合物经分离纯化后得到如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；本发明专利技术反应具有反应时间短、反应收率较高、产物立体选择性较好、催化剂易于回收、操作简便、后处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。

【技术实现步骤摘要】
,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，即在无溶剂状态下采用机械研磨方式促进的高效合成方法。
技术介绍
四氢异喹啉类生物碱在自然界中分布广泛，具有抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗炎，抗凝，支气管扩张及中枢神经系统作用等方面的活性，引起人们的广泛关注。随着对植物化学成分研究的深入，越来越多的四氢异喹啉类化合物被分离出来，更有学者通过经典的化学合成方法如 Pictect-Spengler 合成法、Bischler-Napieralski 合成法、Pomoanz-Fistsch合成法以及仿生合成法等进行修饰和改造，丰富了四氢异喹啉类生物碱的结构多样性。其中具有光学活性Cl-取代的四氢异喹啉类化合物作为一类重要的四氢异喹啉生物碱因其 广泛的生物及药用活性成为近年来学术界与生产工业界研究的热点。目前已有多种方法报道用于构建四氢异喹啉C-I位立体中心主要有以下几类(a)催化不对称转移氢化法合成Cl-取代的四氢异喹啉类化合物或其非环亚胺中间体，包括 Pictet-Spengler 反应,Bischler-Napieralski 反应和 Pomeranz-Frisch 环化反应，如文献:(I) Chem. Rev. 2004, 104, 3341; (2) US 4727146; (3) CN 101921229 等;(b)异喹啉母核C=N键的催化不对称加成反应，如文献(1)JP2002275180⑵J.Am. Chem.Soc. 2001，123，10784 ; (3) Org. Lett. 2006，8，1295 ; (4) J. Am. Chem. Soc. 2002，124，2888等；(c)催化不对称分子内的烯丙基的胺化反应，如文献=(I)Synlett 2003, 1809; (2)Tetrahedron 2007, 63, 8563等。(d)不对称交叉脱氢偶联反应，如文献(I)Org.Lett. 2004, 6, 4997; (2)Tetrahedron:Asymmetry 2006, 17，590 等。以上类型的合成方法大多使用挥发性溶剂，原料制备繁琐，需要光学活性的原料或需要化学计量的手性源，反应条件相对苛刻，因而大规模工业应用受到较大限制。其中不对称交叉脱氢偶联反应法更为直接，简单。但反应中仍存在一些不足如挥发性溶剂的使用，冗长的反应时间，金属催化剂较难回收利用等，使得该类反应的应用也受到一定限制。机械研磨技术作为一种新型的反应方式被越来越多的应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应避免了反应过程中由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性和增加成本等缺点，同时机械研磨能够使反应物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反应物的接触面，通过反应过程中微表面温度和压力的变化提高反应活性，加快反应速率。机械研磨技术在对应选择性反应中的应用较少，仅限于有机催化反应，如不对称Aldol缩合反应，不对称酸酐开环反应，不对称Michael加成反应以及不对称相转移催化烷基化反应。目前还未见采用机械研磨方式促进不对称氧化脱氢偶联反应的报道。因此，在机械研磨条件下进行不对称氧化脱氢偶联反应用于制备I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物是对传统合成四氢异喹啉衍生物方法的重大突破。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简便、反应时间短、催化剂易于回收的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物的机械研磨制备方法。本专利技术采用的技术方案如下一种如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4_四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法为以式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4 -四氢异喹啉化合物与式(II)所示的端炔类化合物为原料，以2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(简称DDQ)为氧化剂，以式LI 式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化剂，力口入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应,反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3,4-四氢异喹啉类化合物；所述式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物与式(II)所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为I :O. 5 5 ;所述氧化剂的投料物质的量为式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的O. 5 2倍；权利要求1.一种如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为以式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物与式(II)所示的端炔类化合物为原料，以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌为氧化剂，以式LI 式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化齐U，加入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应，反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式(III)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物；所述式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物与式(II)所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为I :0. 5 5 ;所述氧化剂的投料物质的量为式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的O. 5 2倍；2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述手性配体的物质的量用量为式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的5 20%。3.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述手性配体为式LI或式L3所示化合物。4.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述硅胶的质量用量为式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物质量的2 8倍。5.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述铜球为直径为8 12毫米的铜球，所述铜球的个数为2个。6.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述的球磨机的转速为1200 1800rpm。7.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述球磨反应的时间为3(Γ90分钟。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述球磨反应为球磨10分钟，暂停5分钟，如此循环直至总球磨反应的时间为30 90分钟。9.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述反应混合物分离纯化的方法为将反应混合物从球磨罐中倒出，取出铜球，将所得固体粉末经柱层析分离，以石油醚和二氯甲烷体积比2 50 :1的混合溶剂为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，即得到式(I)所示的I-炔基-2-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉类化合物纯品。10.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行向球磨罐中按式(I)所示的N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物、式(II)所示的端炔类化合物摩尔比为I :1 3投料，加入物质的量为N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的10 15mol%的手性配体LI或L3，加入N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物投料物质的量的I I. 5倍的2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌，加入N-芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物质量的2 5倍的硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（III）所示的1？炔基？2？芳基？1,2,3,4？四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：以式（I）所示的N？芳基？1,2,3,4？四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物为原料，以2,3？二氯？5,6？二氰基？1,4？苯醌为氧化剂，以式L1～式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化剂，加入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应，反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式（III）所示的1？炔基？2？芳基？1,2,3,4？四氢异喹啉类化合物；所述式（I）所示的N？芳基？1,2,3,4？四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为1：0.5～5；所述氧化剂的投料物质的量为式（I）所示的N？芳基？1,2,3,4？四氢异喹啉化合物投料的物质的量的0.5～2倍；式（I）或式（III）中，Ar为苯基、4？甲氧基苯基或2？甲氧基苯基；式（II）或式（III）中，R为2？吡啶基、甲氧羰基、丙基、苯基或式（IV）所示的取代苯基：？式（IV）中，苯环上的氢被取代基R1取代，取代基R1为CH3或F；。FDA00002066975600011.jpg,FDA00002066975600021.jpg,FDA00002066975600022.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李振华，俞静波，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：