用于将生物液体淀积在基板上的方法和仪器技术

本发明专利技术描述了用于将至少一种生物液体淀积在基板(10)表面(12)上的方法，所述方法包括步骤：(i)提供至少一个装载有至少一种生物液体的热气泡式喷射打印头(T1、T2、T3)，(ii)将所述至少一个打印头(T1、T2、T3)紧挨着所述基板放置，和(iii)给所述至少一个打印头(T1、T2、T3)提供能量从而将所述生物液体淀积在所述表面(12)上。给所述打印头(T1、T2、T3)提供这样的能量E从而使得E＞1.6*Eth，其中Eth是所述打印头(T1、T2、T3)的阈能量。还描述了用于将至少一种生物液体淀积在基板(10)表面(12)上的仪器(DA)和通过实施该淀积方法而获得的微阵列(MA)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将生物液体淀积在基板表面上的方法和仪器。特别地，本专利技术涉及用于制造微阵列的方法和仪器。本专利技术还涉及用上面提及的方法和仪器获得的微阵列。
技术介绍
在临床和生物化学分析领域中，存在对使用微阵列的日益增加的兴趣。微阵列包括由合适的材料，例如玻璃、聚合物涂覆的玻璃、塑料、硝酸纤维素等制成的基板，其上固定一种或多种生物液体例如蛋白质、细胞、DNA片断等的众多斑点。典型地，基板的尺寸是数英寸，例如I英寸X3英寸，并且其上所固定的斑点通常直径在大约50 μ m至大约300 μ m的范围。 微阵列是用于生物学研究，特别是基因组学、蛋白质组学和细胞分析的重要工具，并且它们也被用于许多疾病的诊断和预防。例如，脱氧核糖核酸(DNA)微阵列和蛋白质微阵列，也称为“生物芯片微阵列”，已经加速了理解活生物的基因和蛋白质功能的过程。微阵列制备的本质是生物液体在基板上的淀积过程。将非常小量(纳升或皮升)的一种或多种生物液体以斑点的形状淀积在基板上。为了淀积斑点，本领域中知道两种类型的装置“接触打印”装置，例如针打印和微冲压装置，和“非接触打印”装置，例如热式和压电式喷墨样打印装置。如所知的，热式喷墨打印装置包括用于输送在其上待打印图像的纸张的系统、在与纸张输送方向垂直的方向上由电机驱动的墨架、打印手段(典型地，由墨架携带并与各自的墨池流畅地相通的一个或多个打印头)和电力供应手段。特别地，每个打印头包括至少一个喷嘴(典型地，喷嘴阵列)、一个发射室(firing chamber)和一个加热元件。在使用中，所述电力供应手段意味着以脉冲电信号给打印头提供能量。在每个脉冲期间，加热元件在数微秒内加热至几百度。少量的墨液从墨池之一通入发射室，在那里它与加热元件进行接触。与加热元件接触后，墨液快速变热，因而在发射室内产生蒸汽气泡。所产生的蒸汽气泡膨胀和随后的其崩塌，导致墨滴通过打印头的至少一个喷嘴被喷射出。通常，热式喷墨打印装置允许喷射具有从200pl至2pl或更小体积的墨滴。墨滴的体积和喷射速度可以根据提供给打印头的能量E而变化。阈能量Eth取决于打印头的几何学特征以及所使用的墨液的热动力学和液体动力学特性(例如，沸点、表面张力、密度和粘性)。从实验注意到(参见例如US专利编号5，767，872)，对于低于阈能量Eth的能量值E，打印头的一个或多个喷嘴不喷射任何墨滴。这是因为加热元件未达到足够高的温度以引起蒸汽气泡的产生。在阈能量Eth之上，存在所谓的“过渡”区或“墨滴不稳定”区，在那里墨滴体积随着增加提供给打印头的能量E而增加。在过渡或墨滴不稳定区之上，存在所谓的“墨滴稳定”区，在那里增加提供给打印头的能量E而墨滴体积基本上保持恒定。为了保证所打印图像的一致性，通过喷嘴喷射的墨滴应当优选地具有恒定的体积。因此，可建议的是所述打印头在墨滴稳定区中进行操作。因此，将适合于引起墨滴通过热式打印头的至少一个喷嘴喷射的最小能量定义为“阈能量” Eth。此外，在后面的描述中，表述“稳定的墨滴”指就所提供给打印头的能量E而言具有恒定体积的墨滴，而表述“不稳定的墨滴”指就所提供给打印头的能量E而言具有可变体积的墨滴。然而，通过实验已经观察到，如果能量E对于阈能量Eth而言增加太多，那么虽然墨滴保持稳定，但是打印头遭受提早老化，并因此其寿命减少。这被认为由加热元件的过度加热和由随后墨液残留物在其表面上的堆积而造成。该现象以术语“凝结(Kogation) ”为人所知。·事实上，由加热元件所达到的高温(大约350°C)造成存在于墨液中的添加剂(通常是染料)的降解。添加剂在墨液中是不溶的，因此它们淀积在加热元件的表面上，从而形成真正的绝热层。该绝热层降低了加热元件的热效率和，在最糟糕的情况下，造成打印头的破裂。为了回避该凝结现象并因此增加打印头的寿命，已知提供给打印头比阈能量大的能量，就此允许喷射稳定的墨滴。然而，提供给打印头的能量不应当如此之大以致造成绝热层在加热元件表面上的堆积。这公开于例如US专利编号6，302，507和6，315，381中，其描述了用于控制提供给热喷墨打印头组件的能量的系统和方法。US专利编号6，575，548描述了用于提供喷墨打印头能量特征的有效控制的打印系统和协议。该打印系统包括控制器、电源和具有与墨液驱动器整合的记忆器件和分配处理器的打印头组件。该分配处理器在预先编程的可接受界限内维持打印头组件的能量特征。更特别地，提供给打印头的所述能量超出上面所定义的阈值大约20%。US专利编号7，281，783描述了一种液体喷射装置，其包括电阻、腔室、各与所述腔室相通的第一个液体通道和第二个液体通道。为了确保稳定的操作，给该电阻提供超出最小能量或阈能量大约25-50%的能量。由于每面积单元分散的液体的小量和热喷墨打印头的低生产成本，可以在临床和生物化学分析领域中采用热喷墨打印技术。在这种情况下，可以用一种或多种合适的生物液体代替墨液。US专利编号6，935，727描述了通过使用脉冲喷射打印头组件将液体(通常是包含生物多聚物或其前体的液体)淀积在基板表面上的方法。在使用中，使打印头组件的发射室装载一定体积的包含生物多聚物或其前体的液体。然后，将装载的打印头组件与基板表面相对放置并启动以在基板上淀积一定体积的液体。US专利编号2003/0027219描述了通过使用热喷墨打印机用于将包含小量蛋白质的液体有效地淀积在基板表面上的方法。该公开的淀积方法基本上不改变所淀积液体的蛋白质活性/功能。在实施该方法中，先将包含目的蛋白质的小体积液体装载到热喷墨装置中。其次，将小量的前面装载的液体驱逐在基板的表面上。然而，上面提及的US专利编号6，935，727和2003/0027219未面对热喷墨打印头退化的问题。专利技术简述令人吃惊地，申请人注意到装载有生物液体(即，包含DNA、蛋白质、病毒物质、细胞、组织等的水溶液)并用于生产微阵列的热喷墨打印头显示与当它装载有用于在纸支撑物上打印图像的常规墨液时根本不同的表现。特别地，申请人观察到装载有生物液体并提供根据现有技术的上面定义的能量值的常规打印头很快地损坏。事实上，通过检查将生物液体在基板表面上的淀积过程后的打印头，申请人注意到存在于加热元件表面上的一层残留生物产品。这导致如上面所描述的打印头的快速损坏。已经注意到生物液体，一旦被装载进打印头，就不再可以使用了，因为很难保持它们的生物活性不变。因此，如果打印头很快损坏，其中所包含并且还没有淀积到基板表面上的生物液体就不可避免地浪费了。用于生产微阵列的生物液体，例如包含DNA和蛋白质的液体，是非常昂贵的，因此 它们的浪费是不希望的。此外，已知微阵列必须是有序的，以便作为诊断工具合理地操作。当生物液体斑点以精确和准确的方式沿行和列布置在基板上时，就说微阵列是有序的。斑点的任何涂污，即使最小，也是不允许的，因为它们可能污染毗邻斑点的测读。而且，生物液体的斑点必须是均质的。具有不同形状和密度的斑点，即使它们包含相同数目的生物液体分子，也会产生具有不同强度的信号，因此使得用微阵列进行的生物分析的重现性打折。因此，打印头不得不在所有其操作中喷射稳定的生物液体的液滴。因此，申请人面对这样的问题，即提供通过使用热气泡式喷射打印头将生物液体淀积在基板表面本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：G·马布里托，C·潘恰蒂奇，O·罗索托，T·山德里，
申请(专利权)人：意大利电信股份公司，
类型：发明
国别省市：