本申请涉及优化的IgG免疫球蛋白变体，产生他们的加工方法以及他们的应用，特别是用于治疗目的。本申请涉及对FcRn的结合被改变的Fc变体。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及优化的IgG免疫球蛋白变体，产生他们的加工方法以及他们的应用， 特别是用于治疗目的。
技术介绍
抗体是结合特异性抗原的免疫蛋白。在包括人和小白鼠的大多数哺乳动物中，可以从配对的重多肽链和轻多肽链构建抗体。每条链都由独立的免疫球蛋白(Ig)域组成，因此统称术语免疫球蛋白被用来描述这种蛋白。每条链由称为可变区和恒定区的两个不同的区组成。轻链和重链可变区显示出抗体之间显著的序列多样性，他们负责结合靶抗原。恒定区显示出较低的序列多样性，而且他们负责结合许多天然蛋白以引起重要的生化事件。人类有五种不同类别的抗体，包括IgA (包括亚类IgAl和IgA2)、IgD、IgE、IgG (包括亚类IgGU IgG2、IgG3和IgG4)和IgM。虽然这些抗体的V区可以存在细微的差异，但他们之间的区别特征在他们的恒定区。图I显示了在这里作为描述免疫球蛋白一般结构特点的实例的IgGl抗体。IgG抗体是由两条重链和两条轻链组成的四聚体蛋白。IgG重链由从N-到C-末端依次为VH-CH1-CH2-CH3的四个免疫球蛋白域组成，VH-CH1-CH2-CH3分别被称为重链可变域、重链恒定域I、重链恒定域2和重链恒定域3 (也称为VH-C y I-C y 2-C y 3，分别指重链可变域、恒定Y I域、恒定Y 2域和恒定Y 3域)。IgG轻链由从N-到C-末端依次为VL-CL的两个免疫球蛋白域组成，VL-CL分别被称为轻链可变域和轻链恒定域。抗体的可变区包含该分子的抗原结合决定簇，因此它决定了抗体对靶抗原的特异性。可变区的序列与来自同一类别的其他抗体的序列差异最大，可变区也因此得名。序列差异性大部分发生在互补决定区(⑶Rs)。总共有6个⑶Rs，重链和轻链各三个，被命名为VHCDRUVH CDR2、VH CDR3、VL CDRUVL CDR2 和 VL CDR3。CDRs 外的可变区被称为骨架(FR)区。虽然FR区的变化不如⑶Rs大，但不同抗体之间的FR区也会出现序列差异。总的说来，抗体的这些特征性结构提供了稳定的支架(FR区)，免疫系统基于该支架能探索实质性的抗原结合多样性(CDRs)以获得针对较宽抗原系列的特异性。可以获取来自不同生物体的多种可变区片段的大量高分辨率结构，其中一些可变区片段是非结合的，一些与抗原形成了复合物。已经能很好地表征抗体可变区的序列和结构特点(Morea et al.，1997, BiophysChem68:9-16 ；Morea et al. , 2000, Methods 20:267-279，全部引入作为参考)、抗体的保守特征已经使大家能开发大量的抗体工程技术(Maynard et al., 2000, Annu Rev Biomed Eng2:339-376，全部引入作为参考)。例如将来自一种抗体，例如鼠抗体的⑶Rs嫁接到另一种抗体，例如人抗体的框架区上是可的。在本领域被称为"人源化"的这一过程能从非人类抗体产生免疫原性较低的抗体治疗剂。当不存在抗体其他区时，包含可变区的片段可以存在，包括，例如包含VH-C y I和VH-CL的抗原结合片段(Fab)、包含VH和VL的可变区片段(Fv)、在同一条链中包含连接在一起的VH和VL的单链可变区片段(scFv)，以及多种其他可变区片段。抗体的Fe区与大量Fe受体和配体相互作用，赋予抗体一系列重要的被称为效应器功能的性能。如图I和2所示，IgG的Fe区包含Ig域C Y 2，C Y 3和引入C Y 2的N-末端铰链。IgG类Fe受体的重要家族是Fe Y受体(Fe YRs)。这些受体介导抗体和免疫系统细胞臂之间的联系(Raghavan et al. , 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220;Ravetch et al.，2001，Annu Rev Immunol 19:275-290，都全部引入作为参考)。在人类中，这些蛋白家族包括包含亚型Fe y RIa, Fe y RIb和Fe y RIc的Fe y RI (CD64)，包含亚型 Fe yRIIa(包括同种异型 H131 和 R131)、Fe Y RIIb (包括 Fe y RIIb-I 和 Fe y RIIb-2) 和Fe y RIIc的Fe y RII (CD32)；以及包含亚型Fe y RIIIa(包括同种异型V158和F158)和 Fe Y RIIIb(包括同种异型 Fe YRIIIb-NA I 和 Fe Y RIIIb_NA2)的 Fe Y RIII (CD16)(Jefferis et al. , 2002, Immunol Lett 82:57-65，全部引入作为参考)。这些受体通常具有介导与Fe结合的胞外域、跨膜区和介导细胞内一些信号事件的胞内域。这些受体在包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、血小板、B细胞、大颗粒淋巴细胞、郎格罕氏细胞、自然杀伤(NK)细胞和Y YT细胞的多种免疫细胞中表达。Fc/Fc Y R复合物的形成将这些效应细胞招募到结合抗原的位点，通常会导致细胞内发生信号发送事件和随后重要的免疫反应，例如炎症介质的释放、B细胞激活、内吞作用、吞噬作用和细胞毒素攻击。调节细胞毒素和吞噬效应器功能的能力是抗体破坏靶细胞的潜在机制。细胞介导的其中表达Fe Y Rs的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体并随后导致靶细胞裂解的反应被称为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)(Raghavan et al. ,1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220 ;Ghetie et al. , 2000, AnnuRev Immunol18:739-766 ；Ravetch et al. , 2001, Annu Rev Immunol 19:275-290,全部引入作为参考)。细胞介导的其中表达FcyRs的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体并随后引起靶细胞吞噬作用的反应被称为抗体依赖细胞介导的吞噬作用(ADCP)。已经弄清楚人Fe Y Rs，包括Fe y RIIa(pdb登记入册代码1H9V，全部引入作为参考)(Sondermann et al.，2001，J Mol Biol 309:737-749，全部引入作为参考)(pdb 登记入册代码 1FCG，全部引入作为参考)(Maxwell et al.，1999，Nat Struct Biol 6:437-442，全部引入作为参考)、Fe y RIIb (pdb登记入册代码2FCB,全部引入作为参考)(Sondermannet al.，1999，Embo J18:1095-1103，全部引入作为参考)和Fe Y RIIIb (pdb登记入册代码 1E4J，全部引入作为参考)(Sondermann et al. , 2000, Nature 406:267-273，全部引入作为参考)的细胞外域的大量结构。所有Fe YRs都结合图I显示的Fe上的C Y2域的N-末端和铰链之前的相同区。从结构上可以很好地表征这一相互作用(Sondermann etal.,2001, J Mol Biol 309:737本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含人IgG？Fc多肽Fc变体的多肽，其中所述Fc变体包含在位置434的丝氨酸，并且其中参照Kabat等的EU指数进行编号。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿伦K张伯伦，约翰R德斯贾莱斯，谢尔B卡基，格雷戈里A拉扎尔，约斯特维尔梅特，肖恩C约德，
申请(专利权)人：赞科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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