双层片剂制造技术

本发明专利技术涉及双层片剂，所述双层片剂包含作为第一层的二甲双胍延长释放(XR)制剂或质量得以减小的二甲双胍XR制剂、作为第二层的SGLT2抑制剂制剂及任选的膜包衣。本发明专利技术提供制备所述双层片剂的方法及使用所述双层片剂治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及双层片剂，所述双层片剂包含作为第一层的二甲双胍延长释放(XR)制剂或质量得以减小的二甲双胍XR制剂(reduced mass metformin XR formulation)、作为第二层的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium dependent glucose transporter) (SGLT2)抑制剂制剂及任选的膜包衣。本专利技术提供制备所述双层片剂的方法及使用所述双层片剂治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法。
技术介绍
II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超过一亿人患有II型糖尿病(在美国有约一千七百万人)且发病率在发达国家和发展中国家均急剧增加。II型糖尿病为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年龄。患有II型糖尿病的患者不能适当地响应于胰岛素，而胰岛素作为一种激素通常允许身体将血糖转化成能量或将血糖贮存在细胞中以供以后使用。关于II型糖尿病的问题在于被称为胰岛素抵抗的状态，其中身体产生正常量或甚至较高量的胰岛素，但某些机制使胰岛素不能将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被称为高血糖症的状态。随时间推移，持续的高血糖症导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺3细胞功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使有害作用不断循环，这加重了 II型糖尿病的控制和并发症。目前广泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差异。目前糖尿病治疗的目标是实现和维持尽可能接近正常的血糖以预防与血糖升高相关的长期微血管和大血管并发症。用于治疗II型糖尿病的口服治疗选择包括以下已知的化合物磺酰脲类、双胍类(二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类和a-葡萄糖苷酶抑制剂。各类活性药物通常单独给药于患者。然而，当单一治疗变得不适当时，联合治疗就治疗高血糖症而言是引人注意且合理的作用过程，尽管存在与磺酰脲类和噻唑烷酮类治疗相关的已知副作用即体重增加。最近发现一类新的抗糖尿病药，其被称为钠-葡萄糖转运蛋白-2 (sodium-glucose transporter-2, SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂防止通过肾脏将葡萄糖重吸收到血液中。肾脏持续将葡萄糖由肾小球过滤到膀胱中，然而，几乎所有所过滤的葡萄糖被重吸收。SGLT2为负责大部分葡萄糖重吸收的蛋白质且有助于身体保留葡萄糖以满足其能量需要。对于患有糖尿病的患者，通过该途径而保留的过量葡萄糖促成持续的高血糖症。对SGLT2活性的抑制在身体中抑制了肾脏葡萄糖重吸收，由此导致葡萄糖在尿中的排泄。因此，本专利技术提供用于口服给药以治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍而不出现与其它治疗相关的体重增加的双层片剂，所述双层片剂包含二甲双胍和SGLT2抑制剂。所述双层片剂的第一层为二甲双胍延长释放(XR)制剂或质量得以减小的二甲双胍XR制剂。第二层为SGLT2抑制剂制剂。本专利技术二甲双胍/SGLT2抑制剂双层片剂为患者提供抗糖尿病治疗，其就控制血糖水平而目是方便和有效的。
技术实现思路
本专利技术提供双层片剂，所述双层片剂包含(I)作为第一层的二甲双胍XR制剂或质量得以减小的二甲双胍XR制剂，(2)作为第二层的SGLT2抑制剂制剂，及(3)任选的膜包衣，其覆盖所述两层。二甲双胍可呈药用盐形式，其中盐酸(HCl) 二甲双胍是优选的。优选的SGLT2抑制剂为达格列嗪(dapagliflozin)或其药用盐、达格列嗪(S)丙二醇水合物(1:1 I)或达格列嗪(R)丙二醇水合物(I 1:1)。最优选的SGLT2抑制剂为达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物(1:1:1)。所述SGLT2抑制剂制剂为立即释放或延长释放制齐U，其中立即释放制剂是优选的。所述二甲双胍XR层(IOOOmg)包含二甲双胍、粘合剂、释放改性剂(releasemodifier)、润滑剂和任选的助流剂。优选的粘合剂为羧甲基纤维素钠。羟丙基甲基纤维素2208为优选的释放改性剂。硬脂酸镁为优选的润滑剂且二氧化硅或胶态二氧化硅为优选的助流剂。所述SGLT2抑制剂层包含SGLT2抑制剂、两种或三种填充剂、崩解剂、助流剂和润·滑剂。优选的填充剂为无水乳糖、微晶纤维素302、预胶化淀粉和甘露醇。优选的崩解剂为交聚维酮。二氧化硅为优选的助流剂且硬脂酸镁为优选的润滑剂。羟丙基纤维素EXF为优选的粘合剂。所述二甲双胍XR层(500mg)包含二甲双胍、粘合剂、至少一种释放改性剂、填充齐U、润滑剂和任选的助流剂。优选的粘合剂为羧甲基纤维素钠。优选的释放改性剂为羟丙基甲基纤维素2208与羟丙基甲基纤维素2910的组合。微晶纤维素为优选的填充剂。硬脂酸镁为优选的润滑剂且二氧化硅或胶态二氧化硅为优选的助流剂。所述SGLT2抑制剂层包含SGLT2抑制剂、两种或三种填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。优选的填充剂为无水乳糖、微晶纤维素302、预胶化淀粉和甘露醇。优选的崩解剂为交聚维酮。二氧化硅为优选的助流剂且硬脂酸镁为优选的润滑剂。羟丙基纤维素EXF为优选的粘合剂。在另一个方面，本专利技术提供治疗与SGLT2活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的双层片剂，所述双层片剂包含二甲双胍XR或质量得以减小的二甲双胍XR、SGLT2抑制剂和任选的膜包衣。可将本专利技术双层片剂给药于哺乳动物(优选为人类)以治疗与SGLT2活性相关的多种病症和障碍，包括但不限于治疗或延缓以下疾病的进程或发作糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗及糖尿病并发症诸如肾病、视网膜病、神经病和白内障、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压。本专利技术制剂还可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被统称为“X综合征”或“代谢综合征”的病症、疾病和障碍(参见 Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab. , 82, 727-34(1997))可使用本专利技术制剂来治疗。在另一个方面，本专利技术提供制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含二甲双胍XR或质量得以减小的二甲双胍XR、SGLT2抑制剂和任选的膜包衣。具体实施例方式制备在两层之间具有显著不同的重量比例的双层片剂可导致在层界面处的破裂、各层的分离或甚至两层的交叉污染。在实施例4-15的二甲双胍层和SGLT2抑制剂层之间大的重量比例差异提供 以下挑战保持较低重量层即SGLT2抑制剂层的效力和含量均匀性。还发现多种试验制剂在SGLT2抑制剂层中在片剂表面上在与各层之间的界面邻近但与该界面隔开且平行于该界面的区域中显示出破裂。例如，具有增加的微晶纤维素水平的SGLT2抑制剂层制剂使两层的破裂、分离及交叉污染得以减小或消除同时保持第二层的效力和均匀性。另外，预胶化淀粉、羟丙基纤维素EXF或甘露醇可用作一部分微晶纤维素的代替品。最后，总重量为约300mg至约400mg的第二层有助于减小或消除两层的破裂、分离及交叉污染。第二层的优选重量为300mg。因此，本专利技术提供双层片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.13 US 61/261,0871.一种双层片剂，所述双层片剂包含(1)第一层，其中所述第一层为二甲双胍延长释放制剂；(2)第二层，其中所述第二层为SGLT2抑制剂制剂；及(3)任选的膜包衣，所述膜包衣覆盖所述第一层和第二层。2.权利要求I的双层片剂，其中所述SGLT2抑制剂为卡格列嗪、达格列嗪、达格列嗪(S)丙二醇水合物或达格列嗪(R)丙二醇水合物。3.权利要求I的双层片剂，其中所述第二层的总重量为约300mg至约400mg。4.权利要求I的双层片剂，其中(I)所述第一层包含二甲双胍、粘合剂、释放改性剂、润滑剂和任选的助流剂；且(2)所述第二层包含达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物、两种或三种填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。5.权利要求4的双层片剂，其中(I)所述二甲双胍为盐酸二甲双胍；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述释放改性剂为羟丙基甲基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；且所述任选的助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅；(2)所述SGLT2抑制剂为达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；所述两种或三种填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇和羟丙基纤维素；所述崩解剂为交聚维酮；所述助流剂为二氧化硅；且所述润滑剂为硬脂酸镁；(3)所述任选的膜包衣为Opadryll。6.权利要求5的双层片剂，其中(I)所述第一层包含约64-82%的盐酸二甲双胍、约3-5%的羧甲基纤维素钠；约15-30%的羟丙基甲基纤维素；约O. 1-0. 75%的硬脂酸镁；和约0-2%的二氧化硅或0-1. 5%的胶态二氧化硅；(2)所述第二层包含约O. 5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约50-80%的微晶纤维素；约0-20%的预胶化淀粉；约0-20%的甘露醇；约0-15%的羟丙基纤维素；约2-6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-2%的硬脂酸镁；(3)所述任选的膜包衣为Opadry H。7.权利要求5的双层片剂，其中(I)所述第一层包含约67-71%的盐酸二甲双胍、约3-5%的羧甲基纤维素钠、约25-29%的羟丙基甲基纤维素2208和约O. 1-0. 75%的硬脂酸镁；且(2)所述第二层为约300mg至约400mg。8.权利要求7的双层片剂，其中所述第二层包含 (A)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约72-80%的微晶纤维素302 ;约2-6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁； (B)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约50-70%的微晶纤维素302 ;约10-22%的预胶化淀粉；约2_6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化娃；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁； (C)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约60-70%的微晶纤维素302 ;约5-15%的羟丙基纤维素EXF ;约2_6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁；或 (D)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约55-65%的微晶纤维素302 ;约10-20%的甘露醇；约2_6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁。9.权利要求8的双层片剂，其中存在膜包衣且所述膜包衣为OpadryiIi。10.权利要求5的双层片剂，其中(I)所述第一层包含约69%的盐酸二甲双胍、约3.5%的羧甲基纤维素钠、约27%的羟丙基甲基纤维素2208和约O. 48%的硬脂酸镁；且(2)所述第二层为约300mg至约400mg。11.权利要求10的双层片剂，其中所述第二层包含 (A)约O.8%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约77%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (B)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约76%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (C)约3.4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约74%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (D)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约64%的微晶纤维素302 ;约13%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (E)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约57%的微晶纤维素302 ;约19%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (F)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约66%的微晶纤维素302 ;约10%的羟丙基纤维素EXF ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁；或 (G)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约61%的微晶纤维素302 ;约15%的甘露醇；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁。12.权利要求11的双层片剂，其中存在膜包衣且所述膜包衣为Opadry II。13.权利要求5的双层片剂，其中(I)所述第一层包含约72-82%的盐酸二甲双胍；约3-5%的羧甲基纤维素钠；约15-22%的羟丙基甲基纤维素2208 ;约O. 75-1. 25%的二氧化硅或约O. 25-0. 75%的胶态二氧化硅；和约O. 1-0. 6%的硬脂酸镁；且(2)所述第二层为约300mg 至约 400mg。14.权利要求13的双层片剂，其中所述第二层包含 (A)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约72-80%的微晶纤维素302 ;约2-6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁； (B)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约50-70%的微晶纤维素302 ;约10-22%的预胶化淀粉；约2-6. 00%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁； (C)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约60-70%的微晶纤维素302 ;约5-15%的羟丙基纤维素EXF ;约2_6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁；或 (D)约O.5-4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约14-18%的无水乳糖；约55-65%的微晶纤维素302 ;约10-20%的甘露醇；约2_6%的交聚维酮；约O. 5-2. 5%的二氧化硅；和约O. 5-1. 5%的硬脂酸镁。15.权利要求14的双层片剂，其中存在膜包衣且所述膜包衣为Opadry'RIL16.权利要求15的双层片剂，其中在所述第一层和第二层之间的重量比例为约4.4:1。17.权利要求5的双层片剂，其中(I)所述第一层包含约76.6%的盐酸二甲双胍；约3. 84%的羧甲基纤维素钠；约18%的羟丙基甲基纤维素2208 ;约O. 75-1. 25%的二氧化硅或约O. 25-0. 75%的胶态二氧化硅；和约O. 53%的硬脂酸镁；且(2)所述第二层为约300mg至约 400mg。18.权利要求17的双层片剂，其中所述第二层包含 (A)约O.8%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约77%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (B)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约76%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (C)约3.4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约74%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (D)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约64%的微晶纤维素302 ;约13%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (E)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约57%的微晶纤维素302 ;约19%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (F)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约66%的微晶纤维素302 ;约10%的羟丙基纤维素EXF ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁；或 (G)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约61%的微晶纤维素302 ;约15%的甘露醇；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁。19.权利要求18的双层片剂，其中存在膜包衣且所述膜包衣为Opadry勹I 20.权利要求19的双层片剂，其中在所述第一层和第二层之间的重量比例为约4.4:1。21.在哺乳动物中治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药双层片剂，所述双层片剂包含(I)第一层，其中所述第一层为二甲双胍延长释放制剂；(2)第二层，其中所述第二层为SGLT2抑制剂制剂；及(3)任选的膜包衣，所述膜包衣覆盖所述第一层和第二层，所述障碍或疾病选自糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病、神经病和白内障、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂障碍、游离脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压。22.权利要求21的方法，其中所述障碍为II型糖尿病且所述哺乳动物为人类。23.权利要求22的方法，其中(I)所述第一层包含二甲双胍、粘合剂、释放改性剂、润滑剂和任选的助流剂；且(2)所述第二层包含达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物、两种或三种填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。24.权利要求23的方法，其中(I)所述二甲双胍为盐酸二甲双胍；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述释放改性剂为羟丙基甲基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；且所述任选的助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅；(2)所述SGLT2抑制剂为达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；所述两种或三种填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇和羟丙基纤维素；所述崩解剂为交聚维酮；所述助流剂为二氧化硅；且所述润滑剂为硬脂酸镁；⑶所述任选的膜包衣为Opadry4II。25.权利要求24的方法，其中(I)所述第一层包含约69%的盐酸二甲双胍；约3.5%的羧甲基纤维素钠；约27%的羟丙基甲基纤维素2208 ;和约O. 49%的硬脂酸镁；(2)所述第二层为约300至约400mg且包含 (A)约O.8%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约77%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (B)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约76%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (C)约3.4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约74%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (D)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约64%的微晶纤维素302 ;约13%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (E)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约57%的微晶纤维素302 ;约19%的预胶化淀粉；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (F)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约66%的微晶纤维素302 ;约10%的羟丙基纤维素EXF ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁；或 (G)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约61%的微晶纤维素302 ;约15%的甘露醇；约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁；且⑶存在包衣且所述包衣为Opachy('IL26.权利要求24的方法，其中(I)所述第一层包含约76.6%的盐酸二甲双胍、约3. 84%的羧甲基纤维素钠、约18%的羟丙基甲基纤维素2208、约O. 75-1. 25%的二氧化硅或约O. 25-0. 75%的胶态二氧化硅和约O. 53%的硬脂酸镁；(2)所述第二层为约300mg至约400mg且包含 (A)约O.8%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约76. 6%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (B)约I.7%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约76%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I. 5%的二氧化硅；和约1%的硬脂酸镁； (C)约3.4%的达格列嗪或达格列嗪(S)丙二醇水合物；约16%的无水乳糖；约74%的微晶纤维素302 ;约4%的交聚维酮；约I...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿贝贝，K马丁，JM帕特尔，D德赛，P蒂明斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：