造粒方法技术

本发明专利技术包括一种造粒的方法，其制备出了同质、自由流动、抗磨 损、大小均匀的颗粒。当与活性药物成分使用时，可以进一步将这些 颗粒制成控释或掩味的药物制剂。特别地，该方法可以用于制备艾托 考昔的口服颗粒制剂，用于治疗不能吞咽片剂的患者，例如儿童和老 人的疼痛和炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
在制药工业中Wurster单元操作一般用于在底物上涂敷一层包衣。Wurster单元包括在分配板上的两个同心圆筒，插入体和环体。将要包衣的固体载于环体中。在开始气流后，环体上的固体通过分隔口(partion gap)，由空气作用而传输到插入体中。包衣溶液通过喷嘴喷雾到分配板上，包被了在插入体中流动的固体。该固体在喷射区失去动量，降落到环体上，它们在环体上向下运动，并返回到插入体中。沉积的包衣主要在插入体和喷射区中干燥。继续该再循环，直至达到期望的包衣重量。本专利技术涉及一种Wurster，它是一种用在传质限制(masstransfer limit)以上操作Wurster单元来将药物成分造粒的方法。本专利技术也包括一种一步法，其包括用Wurster造粒法在制备掩味或控制释放的API制剂时造粒和包衣。本专利技术也允许用Wurster造粒法将不同物理性质的物质造粒，例如含有粉末(平均小于150μm)的珠/团聚物/颗粒(平均小于300μm)。Wurster造粒法具有超过常规的高-剪切力和流化床造粒法的独特优点。这些超过常规造粒法的优点是(1)Wurster造粒法中的再循环为固体颗粒提供了造粒溶液的均匀分布，因此得到均匀和同质的颗粒。在高-剪切力和流化床造粒法中，当固体颗粒暴露于喷射区时，造粒溶液在固体颗粒上的分布最终受到了限制。这是因为在常规方法中，喷射区比完整的固体床更为狭窄。此外，与Wurster造粒法中有序的再循环方法相比，常规方法中暴露在喷射区的固体颗粒的暴露是不受控制的和混乱的。因此与常规相比，由于有序的再循环，Wurster造粒法得到了均匀的颗粒性质和更好地控制了造粒。(2)均匀的造粒能更紧密地控制粒度大小的分布以用于特定用途例如控释或掩味的技术。(3)Wurster单元操作能通过一步法以用于掩味和控制释放的应用，其中造粒步骤之后，通过在相同的Wurster单元上进行包衣来掺入掩味或控释的包衣。(4)Wurster造粒提供了定量的能力，并可以用化学工程原理放大该。造粒动力学可以容易地与热/质量传递和流体性质相关，因为这些原理的应用已经在Wurster单元的包衣过程中得到证明。通过在商业规模的Wurster单元中使用多个研发-规模的插入体可以使几何放大的问题最小化。(5)Wurster造粒提供了比高-剪切造粒和流化床干燥造粒法抗磨损性更好的颗粒，因为该颗粒是在Wurster单元的高速/撞击条件下制备的。(6)用现有技术促进了粒度大小的在线控制，因为在高-剪切力和流化床造粒中观测到的粘附问题在Wurster单元的环体区中并不存在。专利技术简述本专利技术包括一种造粒的方法，其制备出了同质、自由流动、抗磨损、大小均匀的颗粒。当与活性药物成分使用时，可以进一步将这些颗粒制成控释或掩味的药物制剂。特别地，该方法可以用于制备艾托考昔(etoricoxib)的口服颗粒制剂，用于治疗不能吞咽片剂的患者，例如儿童和老人的疼痛和炎症。附图简述附附图说明图1.Wurster单元操作的示意图附图2.艾托考昔儿科制剂的粒度分布。附图3.安慰剂儿科制剂的粒度分布，表明各成分随着时间固结和生长。附图4.艾托考昔儿科低剂量制剂的粒度分布。附图5.Wurster造粒的aprepitant的粒度分布，表明颗粒随着时间而生长。专利技术简述本专利技术提供一种通过将颗粒进行反复的循环运动来造粒的方法，包括(a)在垂直的造粒管中从开始区域进行空气作用的非旋转向上运动，其中给所述颗粒使用造粒溶液的微滴喷雾，和(b)在所述管外向下运动，向所述由空气作用的运动的开始区进行水平运动，其中在传质限制以上操作所述方法以促进颗粒的团聚。附图1举例说明了该方法。本专利技术的一个实施方案包括上述的方法，其中所有的颗粒或其一部分包含活性药物成分。本专利技术的另一个实施方案包括上述的方法，其中活性药物成分是抗炎剂。在该实施方案中，活性药物成分是艾托考昔。同样在该实施方案中，包含艾托考昔的颗粒是微球。本专利技术的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成片剂、胶囊或口服颗粒。本专利技术的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成控释制剂。本专利技术的另一个实施方案包括上述的方法，其中通过该方法制备的颗粒进一步被制成口服颗粒制剂。在该实施方案中，造粒溶液包含至少一种下列的成分(a)掩味剂，(b)甜味剂，和(c)芳香剂，和任选的粘合剂。在另一个实施方案中，掩味剂选自聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，甜味剂选自糖和阿司帕坦(aspartame)。在另一个实施方案中，芳香剂是人造樱桃香料。本专利技术的另一个实施方案包括上述方法，其中在造粒前，包含活性药物成分的颗粒与用作填充剂的颗粒混合。在该实施方案中，用作填充剂的颗粒选自甘露醇、乳糖、淀粉和磷酸钙。在另一个实施方案中，本专利技术包括上述方法，其中活性药物成分是艾托考昔，在造粒前包含艾托考昔的颗粒与甘露醇混合，其中造粒溶液包含羟丙基纤维素、人造樱桃香料和阿司帕坦。在该实施方案中，最终产品的体积平均直径是约800μm。本专利技术也包括一种药物组合物，其包含通过该方法制备的颗粒。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种口服颗粒药物组合物，包含(1)约1到约39％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球，所述微球包含约19％wt/wt的艾托考昔，约46％wt/wt蒸馏的单酸甘油酯03-VF，约12％wt/wt研磨过的Gelucire 50/13，约9％wt/wt EudragitNE30D，约2％wt/wt Methocel和约12％wt/wt微滑石1538；包含多个糖球的高达39％wt/wt的余量物质；(2)约50％wt/wt的甘露醇；和(3)包衣和粘合溶液，包含约8％wt/wt羟丙基纤维素，约3％wt/wt人造樱桃香料和约1％wt/wt阿司帕坦。在该实施方案中，本专利技术包括的上述口服颗粒药物组合物，选自(A)约13％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约26％的多个糖球；(B)约16％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约23％的多个糖球；(C)约21％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约18％的多个糖球；和(D)约26％wt/wt的多个包衣的艾托考昔微球和约13％的多个糖球。上文的术语″包衣的艾托考昔微球″在制备实施例中进行了描述。术语″非旋转″是指颗粒没有进行干燥和载气的涡流，其中如2002年12月10日授权的U.S.6,492,024所述，干燥和载气会导致颗粒以对称旋转的方式流动。″API″是指活性药物成分。艾托考昔是一种环氧化酶-2的选择性抑制剂，其可以用于治疗许多病症中的炎症和疼痛。艾托考昔是商业可用的，以ARCOXIA(Merck& Co.，Inc.)的商品名进行销售。在1999年1月19日授权的U.S.5,861,419中教导了艾托考昔。在2000年3月21日授权的U.S.6,040,319中教导了制备艾托考昔的方法。艾托考昔也称作MK-663 Aprepitant，其是商业可用的，并以EMEND(Merck & Co.，Inc.)的商品名进行销售。Aprepitant也被命名为MK-869。术语″掩味剂″是指例如聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·侯，H·迪蒙，C·曼奇内利，S·D·谢卢卡，
申请(专利权)人：默克公司，默克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：