可复水逆向热凝胶聚合物制造技术

提供了生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物，所述嵌段共聚物可以是可容易复水成聚合物水溶液并且暴露于高温时显示逆向热胶凝性质的固体粉末或粉末蜡状组合物形式。还提供了制造使用这些共聚物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可复水逆向热凝胶聚合物专利技术背景(a)专利
本专利技术涉及可容易地形成聚合物水溶液并且刚好在施用之前或施用时暴露于高温(如暴露于体温)就显示逆向热胶凝性质的固体粉末或粉末蜡状物形式的生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物。公开的聚合物有利于(例如)用于药物的肠胃外施用。(b)相关技术的描述显示逆向热胶凝的生物可降解嵌段共聚物公开于R athi等人的美国专利第6，201,072号、第6，117,949号和第6，004，573号以及Cha等人的美国专利第5，702,717号。这些聚合物组合物在低温下作为液体溶液存在，随后在生理学适当的温度可逆地形成凝胶，并且提供良好的药物释放特性。这些组合物包括具有平均分子量介于约2000和4990之间的的生物可降解ABA或BAB型嵌段共聚物，并且包括约51重量％至83重量％的含生物可降解聚酯和疏水性A聚合物嵌段和约17重量％至49重量％的含聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段。Piao等人的美国专利第7，018，645号和第7，135，190号公开了显示相似逆向热胶凝性质的三嵌段共聚物混合物。这些聚合的药物递送聚合物显示逆向热胶凝性质，但已发现它们特别难以形成或复水为含水药物递送组合物。使这些组合物复水的困难迫使在制造含水药物递送产品的制造设施中进行复水步骤。复水之后，显示逆向热胶凝的这些含水药物递送产品通常会以冷冻聚合物水溶液形式储存直到使用。在室温下，这些逆向热胶凝聚合物的聚合物水溶液会开始降解。因此，这些含水药物递送组合物需要以冷藏或冷冻状态运输和储存。先前的已知逆向热胶凝药物递送组合物(如由Rathi等人公开的那些)如果以冷冻形成储存和运输则显示良好的稳定性。对于药物递送应用，由Rathi等人公开的聚合物可在即时注射的预装注射器或产品小瓶配置(单瓶或双瓶)中储存和运输。所述注射器和小瓶在注射之前解冻，这将花费24到48小时。其它ABA三嵌段共聚物已将己内酯和乙醇酸并入具有单一亲水性聚合物的疏水性嵌段中。参见中国公布申请第CN 1958074 A号。然而，其中公开的合成方法不适于制造具有希望的分子量和聚合物性质的三嵌段共聚物组合物。例如，其中公开的合成方法依靠使用公称分子量(即1540道尔顿)的市售聚乙二醇单体。虽然除了 1540之外聚乙二醇还有其它特定的公称分子量可用，但是已经发现由具有单一平均分子量的单一聚乙二醇成分制成的三嵌段对于使用的药物范围以及在对控释系统必要的指标中缺乏复水、药物释放、溶胀和溶出特性的最希望的组合。本专利技术人发现，药物释放、降解、溶胀和溶出特性显著地取决于热可逆嵌段共聚物的组成。具体来讲，已经发现精确控制亲水性聚合物长度以及疏水性聚合物组成对于获得希望的复水、药物释放、溶胀和溶出特性是关键性的。已经发现，先前的显示逆向热胶凝性质的嵌段共聚物具有不足的复水、药物释放、溶胀和/或溶出特性。因此，本领域需要一种可在室温下储存并且在使用时容易以极少时间形成或复水具有希望的药物释放、溶胀和溶出特性的显示逆向热胶凝的含水生物可降解聚合物药物递送组合物。优选实施方案概述已经开发出复水时具有热可逆胶凝性质的固体粉末或粉末蜡状物形式的新型的可复水嵌段共聚物。所述聚合物的无水固体粉末或粉末蜡状物形式相对于现有技术组合物提供增强的稳定性并且不需要冷冻和/或冷藏。该稳定性允许在室温下储存，这有利地消除了从制造到产品使用时对冷藏的需要。本专利技术的可复水聚合物对于不稳定和敏感药物提供改善的处理和相容性。所述可复水聚合物可在使用时制备成含水形式并且不需要添加剂或加热超过60°C来制备含水形式。例如，所述可复水聚合物可在使用时由医师制成适于肠胃外或瘤内施用的含水形式。所述聚合物可在使用时通过使聚合物与水或缓冲液在轻微加热(即低于60°C)下一起搅动(例如搅拌和/或旋涡)来复水。如果希望，可在复水之前、期间或之后 将药物并入所述药物递送组合物。此外，药物可作为所述干粉组合物的一部分并入。本文中公开的独特合成方法允许聚合物化性质(如胶凝温度)的精确控制。例如，复水聚合物的胶凝温度可精确地控制在26至35°C范围内。可将此聚合物配制成具有希望的溶胀和药物释放特性。例如，如果希望，所述聚合物可在暴露于水30天之后显示小于5%的溶胀，并且在五天内释放介于约10%至15%之间的紫杉醇和在20天内释放15%至20%的紫杉醇。而先前的合成方法依靠使用单一的市售亲水性聚合物作为嵌段共聚物的结构单元，本专利技术的某些实施方案使用新型的合成方法获得上述聚合物。如以下进一步详细描述，这些新型的方法包括在形成嵌段共聚物中使用两种或两种以上亲水性聚合物。本专利技术人发现，当在反应中使用具有不同平均分子量的两种亲水性聚合物前体时可获得较好的复水、释放、降解、溶胀和/或溶出特性。例如，在与形成生物可降解聚酯的单体的反应中，可以一起使用各种比例的具有1000道尔顿公称分子量的第一聚乙二醇聚合物组合物和具有1450道尔顿公称分子量的第二聚乙二醇聚合物组合物。涵盖亲水性聚合物前体的其它组合。如附图所示，这些独特的合成方法能够制造可在室温下储存并且在使用时容易以极少时间形成或复水具有希望的药物释放、溶胀和溶出特性的显示逆向热胶凝的生物可降解聚合物药物递送组合物。本专利技术的可复水聚合物可在室温下注射，允许在医院、诊所或家庭多种场合使用。所述可复水聚合物可经受Y灭菌而没有源于降解或自由基反应的不良影响。取决于应用，所述产品还可以在两个或三个小瓶产品装置中方便地提供。本专利技术的一个目的是提供以稳定固体形式分布又在室温下形成生物可降解、生物可吸收聚合物溶液的低分子量嵌段共聚物药物递送系统。所述聚合物溶液显示逆向热胶凝性质，即在低温下作为液体溶液存在，在生理学适当的温度可逆地形成凝胶，并且提供良好的药物释放特性。本专利技术的聚合物可具有低于或等于体温的胶凝温度，以致注射时形成凝胶，或所述聚合物适于在施用之前形成凝胶。本专利技术的再一个目的是提供用于肠胃外或瘤内施用亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、激素、基因/核酸、寡核苷酸和抗癌剂的药物递送系统。抗癌剂的种类包括(例如)烷化剂、抗代谢剂、抗生素、激素剂、抗血管形成剂或亚硝基脲。这些和其它目的通过AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物组合物来实现，所述嵌段共聚物包含至少一种含有第一疏水性A-嵌段和第一亲水性B-嵌段的第一 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第一疏水性A-嵌段是包含至少60%己内酯和至少一种第二形成聚酯的单体的生物可降解聚酯，并且所述第一亲水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙二醇；至少一种含有第二疏水性A-嵌段和第二亲水性B-嵌段的第二 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二亲水性B-嵌段具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分子量；其中所述嵌段共聚物组合物具有1500至10，000道尔顿的总平均分子量，所述组合物的总A-嵌段含量为约60重量％至85重量％，并且所述组合物的总B-嵌段含量为约15重量％至40重量％，其中所述组合物中的B-嵌段的总平均分子量是300至2000道尔顿，其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或蜡状物，当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·D·福韦尔斯，R·拉西，AZ·朴，
申请(专利权)人：普罗赛瑞克斯医药发展公司，
类型：发明
国别省市：