用于治疗结肠炎的组合物和方法技术

本文公开了用于治疗结肠炎和其他炎症性肠病——尤其是未确定型结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和缺血性结肠炎——的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开了用于治疗结肠炎和其他炎性肠病尤其是溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和缺血性结肠炎的组合物和方法。
技术实现思路
结肠炎是用于描述结肠炎症的术语。存在多种结肠炎的诱因，包括传染、血供弱和自身免疫反应。结肠壁有许多层。有包裹着外部并负责将未消化食物沿结肠的纵向挤压的 平滑肌层。内层或粘膜与流体接触并使水和电解质吸收以帮助固化粪便。粘膜层是结肠炎症发生位置，并且承受结肠炎症状。存在两种类型的炎性肠病。第一种为溃疡性结肠炎，被认为是一种自身免疫病，其中身体免疫系统攻击结肠并导致炎症。溃疡性结肠炎在直肠中开始并且可以逐渐地扩散到整个结肠。体征和症状通常是腹痛和带血的肠运动。克罗恩病是第二种类型的炎性肠病，可能涉及从食管和胃至小肠和大肠的消化道的任何部分。它经常具有跳跃性损伤，即患病区域散布在健康组织区域中。炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病如今由以分步方法使用的药物组合进行控制。最初使用抗炎药物，如果其不成功则可添加抑制免疫系统的药物。在大多数严重病例中，可能需要手术来除去全部或部分的结肠和小肠。对缺血性结肠炎的治疗最初是支持性的，使用静脉内流体来使肠稳定并防止脱水。如果未恢复对肠足够的血供，则可能需要手术来除去失去血供的部分肠。所公开的组合物和方法除了包含患有结肠炎或其他炎性肠病的受试者的受损、耗尽或过度负荷的免疫系统中存在的其他因子外，还包含可以稳定HIF-Ia和HIF_2a的化合物。照此，可以成功治疗结肠炎和结肠炎相关疾病的病因，而无需手术介入。附图说明图I示出由于以表VIII中公开的化合物预处理而预防患有TNBS诱导的结肠炎的小鼠体重降低。实心圆(·)表示的数据代表无诱导的结肠炎并以运载体预处理的对照动物，实心方框(■)代表有TNBS诱导的结肠炎并以运载体预处理的对照动物，实心三角(▲)代表以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的无诱导的结肠炎的动物，实心倒三角(▼)代表以O. 3mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物，实心菱形( )代表以lmg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物，空心圆(〇)代表以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物。图2a示出以下处理组中出现的结肠长度百分数(A)健康小鼠；(B)在疾病诱导前一天以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；(C)在疾病诱导后两天以5mg/kg表VIII中公开的化合物后处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；和(D)仅接受运载体处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠。图2b示出如下小鼠的疾病活度值(A)健康小鼠；(B)在疾病诱导前一天以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；(C)在疾病诱导后两天以5mg/kg表VIII中公开的化合物后处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；和(D)仅接受运载体处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠。图2c示出如下动物的肠系膜淋巴结(MLN)总白细胞计数接受运载体的动物⑷、仅接受乙醇载体的TNBS诱导的结肠炎动物⑶、接受10mg/kg表VIII中公开的化合物的无TNBS诱导的结肠炎动物和接受10mg/kg表VIII中公开的化合物且有TNBS诱导的结肠炎动物。图3示出本研究的各组的血细胞比容水平变化。A组(健康对照)未患有TNBS诱导的结肠炎并且仅接受运载体预处理组患有TNBS诱导的结肠炎并且仅接受运载体预处理；(组未患有TNBS诱导的结肠炎并且接受5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理；D组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受O. 3mg/kg表VIII中公开的化合物的预处理；E组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受lmg/kg表VIII中公开的化合物预处理；F组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理。具体实施例方式在本说明书和所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义在整个本说明书中，除非另外声明，否则词“包括”和该词的变形，例如“包含”或“含有”，应理解为是指包括陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。必需说明，除非文中另有明确指出，否则说明书和所附权利要求书中所用单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个指示物。因此，例如提及“acarrier”时，包括两个或更多个这类载体的混合物，等等。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形及其不发生的情形。“可药用”意指不是生物学不适或其他方面不适的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，而不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其的药学组合物的任何其他组分相互作用。在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至“约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包含所述组分的制剂或组合物的总重量计。本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可随本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然具体的剂量方案可能在本文中的实施例中描述，但本领域技术人员应了解，所述剂量方案可改变以提供最佳的治疗响应。例如，可每日给予数个分开的剂量或可就治疗情形紧迫所表示的成比例减少剂量。此外，本公开的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。本文中通常使用 的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的非治疗活性化合物或非生物活性化合物的任何其他化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，也意欲包括多种赋形剂。本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。“防止”或该词的其他形式如“阻止”或“预防”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可被减少但不可被防止，但被减少的某些事物也可被防止。同样，某些事物可被防止但不可被减少，但被防止的某些事物也可被减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，否则也明确公开了使用另一词语。“减少(reduce) ”或该词的其他形式如“减少(reducing) ”或“减少(reduction)”意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·加德纳，R·塞尔维茨，
申请(专利权)人：阿尔皮奥治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：