本发明专利技术涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，其前体和这类化合物的治疗用途，还涉及它们的可药用盐、组合物和使用方法。此外，本发明专利技术涉及适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物造影的新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的过程。更具体而言，本发明专利技术涉及体内对脑中淀粉样沉积物造影的方法，以便阿尔茨海默氏病的死前诊断以及检测阿尔茨海默氏病治疗剂的临床功效。所述2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物具有如下结构式(Ia)。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物和这类化合物的治疗用途。此外，本专利技术涉及新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，所述衍生物适合于对有生命的患者中的淀粉样沉积物进行造影(imaging)，还涉及它们的组合物、使用方法和制备这类化合物的方法。更具体而言，本专利技术涉及体内对脑中淀粉样沉积物进行造影，以便对阿尔茨海默氏病进行死前诊断以及检测阿尔茨海默氏病治疗剂的临床功效的方法。
技术介绍
淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由使骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能之时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1，000，000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。淀粉样变性的主要形式是原发系统性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在与阿尔茨海默氏病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发系统性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2，000例，原发系统性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-related amyloidosis),它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒战、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、何杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organ involvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个副本的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。阿尔茨海默氏病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。有二百万至四百万美国人患有AD ;预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管很少人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3%、75岁与84岁之间人口的约20%和85岁以上人口的约50%。女性患有AD略多于男性，即使考虑到女性趋于活得更长，因此女性在大多数患病年龄组中的比例更高。淀粉样AP-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样A3 -肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D. J. , Science. 297 353-356,2002)。造影技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积和使其与AD进展的相关的过程中是有效的(Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002,10,24 ；Miller, Science，2006，313，1376 ；Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006，6，629 ；Nordberg, Lancet Neurol. 2004，3，519)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。可检测的结合淀粉样蛋白的化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中清除迅速。这些性质普遍依赖于化合物的亲脂性(Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006,6,629) 0在用于淀粉样斑块造影的推荐小分子中，已经合成了一些具有潜在用途的不带电的硫磺素T类似物(Mathis et al. J. Med. Chem. 2003，46，2740)。不同的电子等排杂环被报道为潜在的结合淀粉样蛋白的配体(Cai et al. J. Med. Chem. 2004,47, 2208 ；Kung etal. J. Med. Chem. 2003，46，237)。先前已经描述苯并呋喃衍生物用作淀粉样蛋白造影剂(Onoet al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2725 ；Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280 (9), 7677 ；Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002，29 (6)，633 ;TO2003051859，以及用在预防 A P 聚集中(Twyman et al. Tetrahedron Lett. 1999,40(52), 9383 ;Howlett et al. BiochemicalJournal 1999,340(I), 283 ；Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004,27(1)，19 ；Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11 (2), 255 ;W09517095)。先前已经将苯并噻吩衍生物描述为用作淀粉样蛋白造影剂(Chang etal. Nuclear Medicine and Biology 2006, 33,811)和用作抗0 -淀粉样蛋白毒性的神经保护剂(JP11116476)。存在对于改进化合物的需求，目的是获得足够高的信噪比，以便详细检测遍布脑区的淀粉样沉积物，并且提高涉及药物治疗的淀粉样斑块负载定量研究的可靠性。本专利技术提供新的2-杂芳基取代的苯并噻吩和苯并呋喃衍生物，用作淀粉样蛋白造影齐U，以及用于治疗淀粉样蛋白相关疾病。
技术实现思路
本专利技术提供游离碱形式的式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化合物或其盐的溶剂化物 其中，Rl选自H、卤素、甲基、Cp5氟代烷基、-CV3亚烷基OCV3烷基、-Cp3亚烷基OC1^氟代烷基、-C1^3亚烷基NH2、-C1^3亚烷基NHCV3烷基、-C1-S亚烷基Nd3烷基)2、-C1^3亚烷基NHCV3氟代烷基、-C1^3亚烷基N ((V3氟代烷基)2、-C1^3亚烷基N (C1^3烷基)C1^3氟代烷基、羟基、甲氧基、Cu氟代烷氧基、Cu烷基硫本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：欧万阿泽尔，布里特玛丽斯万，戴维温斯博，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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