治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物制造技术

本发明专利技术提供了通过给患有或疑似患有疟疾感染的哺乳动物施用本发明专利技术的化合物而治疗和预防哺乳动物的疟疾感染和传播的方法和化合物。本发明专利技术还提供了能够杀死或停止疟原虫生物、特别是恶性疟原虫生长，从而预防或阻断疟疾传播以及治疗疟疾感染的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗性化合物、含有该治疗性化合物的药物组合物以及它们在预防和治疗疟疾感染中的应用。
技术介绍
恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的生命周期是任何生物中最复杂的生命周期之一。其完整的生命周期包括在人以及蚊体内的細胞内阶段和細胞外阶段。对新人类宿主的感染在携帯者蚊食血时开始。在叮咬进食的过程中，蚊唾液中含有孢子(Sporoziote)的唾液被注入人类宿主体内。虽然这些孢子中的一些进入血流，但最近的工作表明大多数孢子沉积在真皮中，而并不直接进入血中。在注入皮肤后3小时内，大多数孢子经血流、淋巴系统或通过组织直接迁移而离开注入位点。无论采取何种途径，孢子必须通过皮肤和最终靶器官肝脏二者中的细胞屏障而迁移。对这一点，最近表明疟原虫抱子能够无需在細胞内启动复制就穿过細胞。一旦孢子处于血流中，它们就开始快速定位到肝脏。这种对肝脏组织的偏好是由孢子的主要表面蛋白即环孢蛋白(CSP)与肝脏的松散的基底膜中存在的高度硫酸化的蛋白聚糖之间的相互作用介导的。一旦抱子抵达肝脏，似乎孢子利用包括滑行运动的过程活跃地侵入库普尔細胞。这ー不涉及鞭毛的过程涉及了寄生虫膜蛋白与寄生虫分泌的細胞外多糖基质之间的相互作用。另外，細胞侵袭涉及孢子(ZOite)顶端存在的称为微丝和棒状体的分泌細胞器的蛋白和其他分子的有序释放。随后孢子穿过所侵袭的細胞，穿入血窦空间，并进而迁移通过若干其他肝細胞。孢子然后侵袭最终的肝細胞，并且寄生虫形成称为寄生泡(PV)的包装结构。此时，这种生物开始了肝脏阶段(LS)生长。对这种生物在肝脏阶段的生长了解很少。不过，所知的是在PV形成后，抱子分化为肝脏原虫。此分化之后，是快速的生长和通过称为红细胞外分裂生殖的过程进行的无性复制，这需要具有从宿主获得营养的能力，以及使細胞体积增大但不损伤宿主細胞的能力。 这后ー种能力与寄生虫赋予宿主细胞抗凋亡的能力相关。生命周期的这ー阶段在微裂子的产生中达到顶点，所述微裂子释放入血。一旦进入血中，寄生虫开始生命周期的血液阶段或红细胞阶段。正是感染的这ー 阶段导致了与疟疾相关的病理情况。由于早期疟原虫的环状形态，该阶段也称为环阶段。在该期中，微裂子侵袭红细胞并经历营养期，在营养期中寄生虫变大。疟原虫的变大导致活跃代谢，这包括消化宿主细胞质和水解血红蛋白。随着导致裂殖体形成的多轮核分裂，营养期结束。这些裂殖体然后出芽成微裂子，所述微裂子在所感染的红细胞破裂时释放。一旦释放，微裂子就感染新的红細胞，并开始另ー轮血液阶段复制。在随后几轮复制中，ー些寄生虫从无性复制策略转变为有性复制策略。在这种复制策略中，ー些寄生虫分化为大配子体或小配子体。这些包含单核的配子体是充满整个红細胞的大寄生虫。在其释放入血之后，配子体被蚊在食血过程中摄入。这开始了称为产孢子周期的过程。一旦进入蚊的胃中，小配子体穿入大配子体，导致合子形成。合子形成后不久，发生减数分裂，并且球形合子转化为称作动合子的伸长的游动細胞。动合子利用其运动能力穿入所食血液周围的基质，并穿过若干层表皮細胞，之后穿过表皮的基底侧而出来。在到达基底表面时，动合子开始其向卵囊的转化。卵囊的成熟是ー个长期过程，需要约12天。该过程中，卵囊的尺寸长大，最终直径变为50 60μπι。在该期中的一些时间点，产生孢子。这些孢子有运动能力，不过这种运动性还不成熟。最后，在很大程度上由于称为出口半胱氨酸蛋白酶(egress cysteine protease, ECP1)的半胱氨酸蛋白酶的作用，孢子从卵囊释放。一旦释放，孢子通过循环的血淋巴被带到蚊的所有组织中。在到达唾液腺的基底层时，孢子外表面上的配体与受体相互作用，从而使孢子附着在基底面上。寄生虫移动穿过基底层，并侵袭唾液腺的腺泡細胞。该侵袭由短寿液泡介导，短寿液泡使孢子穿过腺泡細胞的細胞质，并穿出端面。该过程在孢子最终上行到唾液腺导管时结束。因此，孢子易于在下一次食血过程中感染新的宿主。据疾控中心所述，疟疾是世界范围内最严重的公共健康问题之一，其是许多发展中国家死亡和疾病的主要原因，最容易感染小孩和孕妇。疟疾每年最少引起1百万人死亡， 并且每年发生3亿5千万至5亿例临床发病。全世界疟疾死亡中超过80%发生在撒哈拉的非洲南部。目前还没有疫苗可用，并且对现有抗疟疾药物的耐药性正在増加。仅有ー种药物(伯氨喹)用于杀死非红细胞阶段(配子体和肝脏阶段)寄生虫，其有严重副作用和耐药性问题，该唯一能够杀死非红细胞阶段的药物阻止了该药物的广泛使用。因此，急需新型的疟疾药物，特别是可有效治疗非红细胞阶段的药物，从而破坏该感染性生物的感染周期， 进而在非感染配子体和肝脏阶段过程中预防个体之间的传播，并在红细胞阶段发展之前根除个体中的感染。
技术实现思路
本专利技术涉及能够杀死疟疾配子体从而阻断疟疾传播和治疗非红细胞阶段的疟疾感染的化合物，还涉及这些分子在预防或延缓疟原虫生物在哺乳动物之间的传播和消除或预防哺乳动物中的感染的治疗应用。本专利技术人通过整合定量高通量筛选(qHTQ和遗传作图，鉴定了有效治疗和预防疟疾传播的化合物。对7种疟疾寄生虫种系的筛选发现了大量一致的活性物(在两次重复测试中均有活性或在一次重复测试中有活性并在另一次重复测试中无结果)，所有这些活性物均抑制寄生虫生长。测试了 1，279种化合物，其中约20%至30%在除W2之外的大多数种系中有活性，在W2中有40%有活性，在DlO和Dd2中分别有19%和15%有活性。在对各个种系鉴定的数百种抑制剂中，约50%或以上显示了 1至10 μ M的IC5tl值，6%至14%具有小于1 μ M 的IC5tl值。有155种化合物抑制了所测试的全部7个种系的生长，25种化合物经鉴定以低于2μΜ的IC5tl抑制所有寄生虫种系的増殖。这25种化合物中的ー些是公知的抗疟疾药物 (例如奎纳克林)，而其余的化合物此前并未用于疟疾预防或治疗。因此，本专利技术提供了能够杀死或停止疟原虫生物、特别是恶性疟原虫的生长的化合物，从而预防或阻断疟疾传播并治疗疟疾感染，包括非红细胞阶段的疟疾感染。本专利技术还提供了含有这些化合物的药物组合物。本专利技术还提供了使用这些化合物和药物组合物来治疗受试者的疟疾感染和预防或延缓疟疾感染发展(包括该疾病的非红细胞阶段)的方法。因此，本专利技术的一个实施方式是通过给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少ー种本专利技术的化合物来治疗哺乳动物的疟疾感染的方法。本专利技术的一个实施方式是通过给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本专利技术的化合物来预防疟疾感染的方法，所述治疗有效量的本专利技术的化合物通过杀死寄生虫生命周期的非红细胞阶段的疟原虫生物来阻断疟疾传播。在优选实施方式中，施用的化合物杀死疟原虫配子体。本专利技术的另ー实施方式是通过给携带处于非红细胞阶段的疟原虫生物的哺乳动物或疑似感染疟原虫生物的哺乳动物施用治疗有效量的本专利技术的化合物来治疗或消除哺乳动物的疟疾感染的方法，本专利技术的化合物通过杀死处于寄生虫生命周期的非红细胞阶段的疟原虫生物和/或阻断蚊的中肠中的卵囊形成而阻断疟疾传播。在优选实施方式中，所施用的化合物杀死疟原虫配子体。在这些实施方式中，本专利技术的化合物可以与“青蒿素类化合物”联合(同时或依次)施用，青蒿素类化合物例如青蒿素、青蒿琥酷、蒿甲醚和ニ氢青本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏新传，苑京，迪帕克·拉杰，西蒂波恩·帕塔拉蒂洛克拉特，兰·约翰逊，黄瑞丽，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公众服务部，
类型：发明
国别省市：