靶向癌症治疗制造技术

本公开内容的一些实施方案涉及包括以下的方法：向对象递送编码抗原的核酸，其中所述核酸通过肿瘤选择性载体或通过瘤内注射来递送，以及向所述对象递送表达与所述抗原结合的受体的免疫细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向癌症治疗相关申请本申请根据35U.S.C.第119(e)节要求于2015年10月30日提交的美国临时申请号62/249,013的权益，其通过引用整体并入本文。
技术介绍
过继性细胞转移是一种靶向免疫细胞治疗，其通常涉及对患者的免疫细胞进行改造以识别和攻击他或她的肿瘤。可以对从患者血液中收集的免疫细胞进行遗传改造以在免疫细胞表面上表达受体，所述受体允许免疫细胞识别肿瘤细胞表面上表达的特定配体蛋白(抗原)。将这些经遗传改造的免疫细胞的体外扩增群回输到患者体内，免疫细胞在患者体内繁殖并且在经改造的受体的引导下识别和杀伤具有表面抗原的癌细胞。专利技术概述肿瘤治疗的一种方法涉及对患者自身的免疫细胞进行改造以识别和攻击他或她的肿瘤。然而，经改造的免疫细胞经常攻击正常细胞以及肿瘤细胞，因此降低了免疫治疗的效力并且提高了不想要的副作用。这部分地是因为肿瘤细胞和正常细胞可以以不同水平表达类似的表面抗原。本公开内容提供了用于将免疫细胞选择性地靶向至肿瘤细胞用于治疗癌症的组合物和方法。这选择性地来自以互补的方式改造(例如遗传改造)对象的肿瘤细胞和免疫细胞，从而得到高特异性免疫治疗靶向系统。在一些实施方案中，对肿瘤细胞进行改造以表达不由正常(非肿瘤)细胞表达的抗原(例如非自体抗原)，而在另一些实施方案中，对肿瘤细胞进行改造以表达抗原(例如自体抗原)，其表达水平高于正常肿瘤细胞表达相同抗原的表达水平。然后经改造以表达同源受体(cognatereceptor)(与那些抗原特异性地结合的受体)的免疫细胞选择性地结合这些抗原。在一些实施方案中，对肿瘤细胞进行改造以在与正常细胞表达水平类似的水平下表达抗原(例如自体抗原)。这些正常细胞(例如B细胞)通常与肿瘤细胞一起被除去，尽管这对患者造成的毒性很小或没有毒性。因此，本公开内容的一些实施方案提供了包括以下的方法：向对象递送编码(至少一种)抗原的(至少一种)经改造的核酸，其中所述经改造的核酸通过肿瘤选择性载体或通过瘤内注射来递送，以及向所述对象递送表达与所述抗原结合的受体的免疫细胞(例如白细胞)。在一些实施方案中，向对象递送各自编码不同抗原的至少两种(例如至少3种、至少4种、至少5种)经改造的核酸。在一些实施方案中，抗原是自体抗原、非自体抗原或自体抗原与非自体抗原的组合(重组嵌合体)。非自体抗原可以是例如细菌、酵母、原生动物、病毒、植物或鱼抗原。在一些实施方案中，非自体抗原是合成(人工)抗原。在一些实施方案中，抗原是肿瘤抗原，例如肿瘤特异性抗原(tumor-specificantigen，TSA)或肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen，TAA)。肿瘤抗原可以是或者可以包含例如以下的表位：CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART-1、MAGE-A3、糖蛋白100(gp100)、NY-ESO-1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、激肽释放酶4、KIF20A、Lengsin、Meloe、MUC-1、MUC5AC、MUC-16、B7-H3、B7-H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFR家族、FAP、FRα、glupican-3、GD2、GD3、HLA-A1+MAGE1、IL-11Rα、IL-23Rα2、Lewis-Y、间皮素、NKG2D配体、PSMA、ROR1、存活素、TAG72或VEGFR2。在一些实施方案中，编码抗原的经改造的核酸包封在肿瘤选择性载体内。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体是病毒(例如天然存在的病毒、经修饰病毒或杂交病毒)、病毒样颗粒或假病毒。在一些实施方案中，病毒是溶瘤病毒，例如腺病毒、痘苗病毒、辛德毕斯病毒(Sindbisvirus)、塞内加谷病毒(Senecavalleyvirus)、柯萨奇病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、水疱性口炎病毒、单纯疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、或细小病毒。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体是经修饰以靶向肿瘤细胞的非溶瘤病毒，例如经修饰以靶向肿瘤细胞的腺相关病毒(adeno-associatedvirus，AAV)。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体是真核病毒和原核病毒(例如腺相关病毒(AAV)和噬菌体)之间的嵌合病毒。例如，嵌合病毒可以包含获自AAV和噬菌体(bacteriophage(phage))的元件(例如顺式元件)。在一些实施方案中，所述噬菌体展示肿瘤靶向肽。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体是乳头瘤病毒或乳头瘤假病毒。乳头瘤病毒可以是人乳头瘤病毒、经修饰的人乳头瘤病毒、或非人乳头瘤病毒，例如牛乳头瘤病毒。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体是或者包含天然聚合物、合成聚合物、阳离子肽、细胞穿透肽、生物可降解的纳米颗粒、脂质体、脂质复合物(lipoplex)、聚合复合物(polyplex)、胶束、树枝状聚合物、凝胶、粘膜粘着剂(mucoadhesive)或硅纳米针。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体包含肿瘤靶向剂(例如烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholine，APC)分子)。在一些实施方案中，肿瘤靶向剂是小分子(药物或其他化学品)或肽。在一些实施方案中，编码抗原的经改造的核酸是脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，例如信使RNA(mRNA)。在一些实施方案中，免疫细胞是白细胞。在一些实施方案中，白细胞是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞。在一些实施方案中，白细胞是淋巴细胞。淋巴细胞可以是例如T细胞、B细胞、NK细胞、或NKT细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是树突细胞。在一些实施方案中，由免疫细胞表达的受体是重组抗原受体。在一些实施方案中，由免疫细胞(例如T细胞)表达的受体是嵌合抗原受体。在一些实施方案中，肿瘤选择性载体通过肠胃外、肠或表面途径递送。例如，肿瘤选择性载体可以通过以下来递送：腹内、羊膜内、动脉内、关节内、胆内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、海绵体内(intracorporus)、颅内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、眼内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内(推注或滴注)、心室内、膀胱内或皮下途径。在一些实施方案中，将编码抗原的经改造的核酸注射到肿瘤内。本文还提供了包括以下的方法：向肿瘤递送编码抗原(例如非自体抗原)的经改造的核酸，或向肿瘤递送诱导自体抗原表达的经改造的核酸，以及向肿瘤递送表达与所述两种抗原结合的双特异性抗原受体的免疫细胞。在一些实施方案中，所述双特异性抗原受体是双特异性T细胞受体或双特异性嵌合抗原受体。在一些实施方案中，所述双特异性抗原受体与由经改造的核酸编码的抗原结合并且与由肿瘤天然表达的自体抗原结合。在一些实施方案中，所述双特异性抗原与由经改造的核酸编码的抗原结合并且与单核细胞上呈递的非肿瘤抗原结合并提供抑制信号。本文还提供了包括以下的方法：向肿瘤递送编码两种不同抗原的两种经改造的核酸，或向本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包括以下的方法：向对象递送编码抗原的经改造的核酸，其中所述经改造的核酸通过肿瘤选择性载体或通过瘤内注射来递送，以及向所述对象递送表达与所述抗原结合的受体的免疫细胞。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 US 62/249,0131.包括以下的方法：向对象递送编码抗原的经改造的核酸，其中所述经改造的核酸通过肿瘤选择性载体或通过瘤内注射来递送，以及向所述对象递送表达与所述抗原结合的受体的免疫细胞。2.权利要求1所述的方法，其中所述抗原是自体抗原、非自体抗原，或其组合。3.权利要求2所述的方法，其中所述抗原是非自体抗原。4.权利要求3所述的方法，其中所述非自体抗原是细菌、酵母、原生动物或病毒抗原。5.权利要求3所述的方法，其中所述非自体抗原是合成抗原。6.权利要求1所述的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原。7.权利要求6所述的方法，其中所述肿瘤抗原是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。8.权利要求6所述的方法，其中所述肿瘤抗原是或者包含以下的表位：CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART-1、MAGE-A3、糖蛋白100(gp100)、NY-ESO-1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、激肽释放酶4、KIF20A、Lengsin、Meloe、MUC-1、MUC5AC、MUC-16、B7-H3、B7-H6、CD70、CEA、CSPG4、EphA2、EpCAM、EGFR家族、FAP、FRα、glupican-3、GD2、GD3、HLA-A1+MAGE1、IL-11Rα、IL-23Rα2、Lewis-Y、间皮素、NKG2D配体、PSMA、ROR1、存活素、TAG72或VEGFR2。9.权利要求8所述的方法，其中所述肿瘤抗原是或者包含CD19的表位。10.权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自全长CD19、CD19的片段、CD19的至少一个C2Ig-样结构域、或CD19的线性表位。11.权利要求1所述的方法，其中编码所述抗原的所述经改造的核酸包封在所述肿瘤选择性载体内。12.权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是病毒或假病毒。13.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是溶瘤病毒。14.权利要求13所述的方法，其中所述溶瘤病毒是腺病毒、痘苗病毒、辛德毕斯病毒、塞内加谷病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、呼肠孤病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、水疱性口炎病毒、单纯疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、或细小病毒。15.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是嵌合病毒。16.权利要求15所述的方法，其中通过改造展示肿瘤选择性肽的噬菌体和腺相关病毒获得所述嵌合病毒。17.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是经修饰以靶向肿瘤细胞的病毒。18.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是经修饰以靶向肿瘤细胞的腺相关病毒(AAV)。19.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是乳头瘤病毒。20.权利要求19所述的方法，其中所述乳头瘤病毒是人乳头瘤病毒。21.权利要求19所述的方法，其中所述乳头瘤病毒是经修饰的人乳头瘤病毒。22.权利要求19所述的方法，其中所述乳头瘤病毒是非人乳头瘤病毒。23.权利要求22所述的方法，其中所述乳头瘤病毒是经修饰的非人乳头瘤病毒。24.权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体是假病毒。25.权利要求11所述的方法，其中肿瘤选择性载体是或者包含天然聚合物、合成聚合物、阳离子肽、细胞穿透肽、生物可降解的纳米颗粒、脂质体、脂质复合物、聚合复合物、胶束、树枝状聚合物、凝胶、粘膜粘着剂或硅纳米针。26.权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体包含肿瘤靶向剂。27.权利要求1所述的方法，其中编码抗原的所述经改造的核酸是脱氧核糖核酸(DNA)。28.权利要求1所述的方法，其中编码抗原的所述经改造的核酸是核糖核酸(RNA)。29.权利要求28所述的方法，其中所述RNA是信使RNA(mRNA)。30.权利要求1所述的方法，其中所述免疫细胞是白细胞。31.权利要求30所述的方法，其中所述白细胞是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞。32.权利要求31所述的方法，其中所述白细胞是淋巴细胞。33.权利要求32所述的方法，其中所述淋巴细胞是T细胞、B细胞、NK细胞或NKT细胞。34.权利要求33所述的方法，其中所述淋巴细胞是T细胞。35.权利要求1所述的方法，其中所述免疫细胞是树突细胞。36.权利要求1所述的方法，其中所述受体是重组抗原受体。37.权利要求1所述的方法，其中所述受体是嵌合抗原受体。38.权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤选择性载体通过肠胃外、肠或表面途径递送。39.权利要求38所述的方法，其中所述肠胃外途径是腹内、羊膜内、动脉内、关节内、胆内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、海绵体内、颅内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、眼内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内(推注或滴注)、心室内、膀胱内或皮下。40.权利要求1所述的方法，其中将所述经改造的核酸注射到所述肿瘤内。41.权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向对象递送各自编码不同抗原的至少两种经改造的核酸。42.包括以下的方法：向对象递送诱导自体抗原表达的经改造的核酸，其中所述经改造的核酸通过肿瘤选择性载体或通过瘤内注射来递送，以及向所述对象递送表达与所述自体抗原结合的受体的免疫细胞。43.权利要求42所述的方法，其中所述自体抗原是肿瘤抗原。44.权利要求43所述的方法，其中所述肿瘤抗原是肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。45.权利要求44所述的方法，其中所述肿瘤抗原是或者包含以下的表位：CD19、CD20、CD21、CD22、CD45、BCMA、MART-1、MAGE-A3、糖蛋白100(gp100)、NY-ESO-1、HER2(ErbB2)、IGF2B3、EGFRvIII、激肽释放酶4、KIF20A、Lengsin、Meloe、MUC-1、MUC5AC、MUC-16、B7-H3、B7-H6、CD70、CEA、...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伊·洛布，保罗·大卫·伦纳特，约翰·托德·席勒，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公众服务部，阿莱塔生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US