本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种丁酸氯维地平静脉注射给药系统及其制备方法。其中主制剂为丁酸氯维地平注射溶液，由药物丁酸氯维地平溶于一定的注射用有机溶剂中而得，临床使用时，通过少量乳剂介导，用常用输液稀释后，静脉滴注，用于口服药物治疗无效的高血压患者的急症治疗。本静脉给药系统，大大减少了乳剂的输入，降低了大量乳剂输入给机体带来的可能危害；且由于乳剂用量的减少，也可降低乳剂中不溶性“颗粒”进入体内的机会。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及。
技术介绍
丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate，Cleviprex)是一种L-型超短效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)，可选择性地作用于全身阻力血管，降低平均动脉压，而对静脉容量血管几乎无作用，临床上用于口服药物治疗无效的高血压患者的急症治疗。丁酸氯维地平的理化性质和药理特性比较独特，明显不同于现有的二氢吡啶类药物。其主要特点表现在超短的药物体内寿命；特殊的药效学作用和良好的药物稳定性，这些特点决定其适宜于临床使用的制剂，只能是注射制剂。(1)超短的药物体内寿命丁酸氯维地平为酯类药物，易被血液和组织中的酯酶水解、代谢，水解为无活性代谢物。丁酸氯维地平的初始相半衰期约仅为1分钟，终未相半衰期不超过15分钟，其在体内驻留时间特短。超短的药物体内寿命，决定了丁酸氯维地平适合于临床使用的药物剂型，只能为注射制剂，尤其是静脉注射制剂。因为只有注射制剂， 才能迅速进入体内，在体内达到一定的有效药物剂量，并产生相应的疗效。( 特殊的药效作用丁酸氯维地平主要用于高血压急症的治疗与控制，但是在治疗过程中，血压控制的程度和控制血压下降的速度对愈后有极大的影响。根据剂量与药效的关系，为了取得极好的治疗效果，必须有效地控制与调节药物进入体内的剂量和速度，而只有注射制剂，尤其是静脉注射制剂，才具有此特点。( 良好的药物稳定性丁酸氯维地平的药物稳定性，尤其是对光的稳定性，明显优于现有的二氢吡啶类药物，决定其制备注射制剂的适宜性。但是，丁酸氯维地平为水极难溶性药物，比现有二氢吡啶类药物的溶解度更低，其溶解度是现有二氢吡啶类药物的1/100 1/1000。制备注射制剂，尤其是可供静脉注射的注射制剂，非常困难。由于水中溶解度太小，无法采用如德国Bayer公司研制生产的尼莫地平注射液和硝苯地平注射液的方法，即用可注射有机溶剂作为助溶剂，溶解药物，然后再分散至5%葡萄糖注射液等常用输液中的方法来制备丁酸氯维地平的注射液。为了克服丁酸氯维地平的溶解度问题，美国Medicine公司将其制备为可供注射的载药乳剂。丁酸氯维地平载药乳剂，商品名Cleviprex ，由Medicine公司于2008 年8月首次在美国成功上市。该制剂由注射用大豆油、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和注射用水组成，规格为:25mg/50ml 和 5Omg/10Om 1 ( Cleviprex 药品说明书，FDA, http//www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2008/022156s000_Lbl. pdf)。丁酸氯维地平静脉注射乳剂的原料药和制剂的专利均由原研单位阿斯特拉(Astra)申请，相关专利为W09512578和W09513066，相应的中国专利为CN1137269和CN1136774，其中在制剂专利 W09513066(CN1136774)中，明确表述其制备方法为以大豆油为油相，卵磷脂为乳化剂，药物溶于油相中，与含适量等渗调节剂甘油的注射用水，高速剪切制得初乳，然后经高压均化器均质，制得乳剂。用0. 45 μ m的滤膜过滤后，灌装，充填惰性气体氮气，加塞，封口，制得。但是，该制剂在制剂学上存在较严重的缺陷，进而给临床用药埋下严重的安全隐患，具体表现在(1)该制剂必须冰箱低温贮存，运输与贮存极不方便虽然丁酸氯维地平为热稳定性药物，但可能由于其理化性质的原因与乳剂相容性较差，Cleviprex 药品说明书指出， 丁酸氯维地平载药乳剂平时必须贮存于2 8°C的冰箱中，但又不可冷冻，若室温复温后则不可再次冷藏，而在室温(25°C)条件下放置，该制剂的贮存期不超过2个月。Medicine公司的专利W02010/014727 (相应的中国专利为CN102170786)指出，为了增加制剂的稳定性， 必须在制剂生产阶段和贮存阶段严格控制温度，分别必须控制在25°C与5°C以下。(2)该制剂安全性有缺陷由于该制剂是以大豆油为油相，卵磷脂为乳化剂的载药乳剂，易受光、氧等环境因素影响而氧化分解，表现为脂质过氧化和溶血磷脂含量增加等；尤其是脂质过氧化被认为是心血管疾病、炎症和癌症的潜在诱因，并可造成组织和器官的损害，是临床用药上一个比较严重的安全隐患。(3)临床使用不方便Cleviprex 药品说明书指出，该制剂不能再进一步稀释，而该制剂的用量为2ml (Img)/小时 32ml (16mg)/小时，由于给药速度过于缓慢，在临床上基本无法操作。因此，在临床上必须通过“特殊的可精密调节剂量的输液装置(an infusion device) ”，与其它大容量液体配合应用(Cleviprex 药品说明书)，这给临床使用带来很大不便。(4)大量乳剂的输入体内，有可能对机体产生不利的影响假若为了长时间地有效地控制血压，则必须长时间不间断地大剂量地输入药物，必然将导致大量的乳剂输入体内。虽然乳剂的输入体内是相对比较安全的，但大剂量的乳剂输入体内，必然会加重肝、肾和心脏的负担，对固有肝、肾及心血管疾病非常不利。另一方面，作为微粒制剂的载药乳剂， 在体内易被肝、脾、肺等器官的内皮细胞吞噬、沉淀，进而危害机体的免疫系统的功能；而 Cleviprex 中含有大量的注射用大豆油(20%，v/w)，大豆油的主要成分为长链甘油三酯， 其被肝、脾、肺等器官摄取并危害机体的可能性更大。(5)乳剂制备过程中有可能引入其它不溶性颗粒，产生用药安全隐患由于在载药乳剂制造过程中，必须使用高速剪切、高压均质等高强度、高压力的设备，有可能造成设备材料的破损脱落。在美国就因在制剂中发现脱落的“惰性不锈钢颗粒”，有11个批次的丁酸氯维地平注射乳剂被美国FDA召回(http //www. fda. gov/Safety/Medffatch/ SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucml94585. htm, 15 际药学研究杂志，2010年8月，37 (4) 256)。针对现有丁酸氯维地平静脉注射乳剂所存在的稳定性、安全性方面的问题，研究人员业已做出了一定努力。为了增加制剂的稳定性，减少光、氧对等环境因素对制剂稳定性的影响，美国Medicine公司在制剂的制备阶段控制生产温度，在贮存阶段控制贮存温度，分别严格控制为25°C、5°C以下，以达到增加制剂稳定性的目的，并为此申请了专利 W02010/014727(相应的中国专利为CN102170786)；并且Medicine公司不仅在制剂中充填惰性气体，且在乳剂的制备阶段，就用氮气覆盖保护，而且为了进一步减少环境因素对制剂稳定性的影响，减少制剂的氧化分解，选用有色、不透明材料包装制剂，以减少光的暴露，并为此申请了专利W02010/014234(相应的中国专利为CN102186351)。中国的科研人员在增加丁酸氯维地平静脉注射乳剂稳定性、提高制剂的安全性方面也做了大量工作，如汤毅等(中国专利CN101791311)为了增加丁酸氯维地平静脉注射乳剂的稳定性，减少乳剂的脂质过氧化，在乳剂中加用了抗氧化剂，如维生素E等；同样，杨波等(中国专利CN101780036)在制剂中加入了金属络合剂和防腐剂，以增本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金文斌，
申请(专利权)人：上海天氏利医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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