本发明专利技术提供化合物5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪及其药学上可接受的酸加成盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供为PDElOA酶抑制剂和就这样可用于治疗神经变性和精神病学障碍的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药用组合物和用本专利技术化合物治疗障碍的方法。
技术介绍
在本申请自始至终，以全文参考各种出版物。这些出版物的公开据此通过引用结合到本申请中，以更完全地描述本专利技术所属领域的状态。环核苷酸环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)发挥细胞内第二信使的作用， 调节神经元内阵容巨大的过程。细胞内cAMP和cGMP由腺苷酸和鸟苷酸环化酶产生，并被环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的细胞内水平受细胞内信号传导的控制， 腺苷酸和鸟苷酸环化酶反应于GPCR激活的刺激/阻遏是控制环核苷酸浓度的良好表征方法(Antoni，F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21，103-132)。cAMP 和 cGMP 水平转而控制 cAMP-和cGMP-依赖性激酶以及具有环核苷酸反应元件的其它蛋白质的活性，这通过蛋白质后来的磷酸化及其它过程调节关键的神经元功能比如突触传递、神经元分化和存活。存在21种磷酸二酯酶基因，可分为11种基因家族。PDE是一类通过将环核苷酸水解为其各自的单磷酸核苷酸而调节cAMP和cGMP水平的细胞内酶。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP，一些降解cAMP和cGMP。大多数PDE具有广泛表达，在许多组织中都有作用， 而一些更具有组织特异性。磷酸二酯酶IOA(PDElOA)是双重特异性磷酸二酯酶，既可将cAMP转化为AMP也可将 cGMP 转化为 GMP(Loughney，K.等 Genel999，234，109-117 ；Fujishige, K.等 Eur. J. Biochem. 1999，266，1118-1127 和 Soderling, S.等 Proc.Natl. Acad. Sci. 1999,96, 7071-7076)。PDElOA主要在纹状体、伏核和嗅球中的神经元中表达(Kotera，J.等Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999,261,551-557 禾口 Seeger，Τ. F.等 Brain Research，2003，985， 113-126)。小鼠PDE10A是第一种鉴定的磷酸二酯酶PDElO家族成员(Fujishige，K.等 J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445 和 Loughney，K.等 Gene 1999，234，109-117)，大鼠和人基因的N-端剪接变体都已被鉴定(Kotera，J.等Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999， 261,551-557 和 Fujishige，K.等 Eur. J. Biochem. 1999，266，1118-1127)。跨物种之间有高度同源性。相对于其它PDE家族，PDE10A独特地局限于哺乳动物。PDE10的mRNA高度表达于睾丸和脑中(Fujishige, K.等 Eur J Biochem. 1999,266,1118-1127 ；Soderling, S.等 Proc. Natl. Acad. ki. 1999，96，7071-7076 和 Loughney，K.等 Gene 1999，234， 109-117)。这些研究指出，在脑内，PDElO表达在纹状体(尾状和壳核)、伏核和嗅球中最高。新近，已分析在啮齿类动物大脑中PDE10A mRNA (Seeger, T. F.等Abst. Soc. Neurosci. 2000,26,345. 10)和PDElOA蛋白质(Menniti，F. S.等William Harvey Research Conference' Phosphodiesterase in Health andDisease' (William Harvey iifi^t^ "M 康与疾病中的磷酸二酯酶”)，Porto，Portugal，12月5-7 0,2001)的表达模式。PDElOA由尾状核、伏核的中等多棘神经元(medium spiny neuron,MSN)和相应的嗅球神经元高水平表达。这些构成基底节系统的核心。MSN在皮层-基底节-丘脑皮层回路中具有关键作用，整合汇聚的皮层/丘脑输入，将这种整合信息送回皮层。MSN表达两种功能类型的神经元表达D1多巴胺受体的D1类和表达&多巴胺受体的D2类。D1类神经元是“直接”纹状体输出途径的一部分，其广泛作用以促进行为反应。A类神经元是“间接”纹状体输出途径的一部分，其作用以阻遏与“直接”途径促进的行为反应竞争的行为反应。这些竞争途径产生如同汽车中的刹车与油门的作用。在最简单的观点中，帕金森病中的运动不能起因于“间接”途径的过度活性，而在障碍比如亨廷顿病中的运动过度代表直接途径的过度活性。在这些神经元树突状区室中cAMP和/或cGMP信号传导的PDElOA调节可涉及将皮层/丘脑输入过滤入MSN内。而且，PDElOA可涉及黑质和苍白球中GABA释放的调节 (Seeger, T.F.等 Brain Research,2003，985，113—126)。多巴胺D2受体拮抗在精神分裂症的治疗中是沿用已久的。自从20世纪50年代以来，多巴胺D2受体拮抗已经是精神病治疗的主力，且所有有效的抗精神病药都拮抗 D2受体。&的作用可能主要通过纹状体、伏核和嗅球中的神经元介导，因为这些区域接受最密集的多巴胺能投射和具有最强的D2受体表达(Konradi，C.和Heckers，S. Society of Biological Psychiatry，2001，50，729-742)。多巴胺 D2 受体激动导致在细胞中 cAMP 水平下降，其中它通过腺苷酸环化酶抑制而表达，这是D2信号传导的组分Gtoof，J.C.； Kebabian J. W. Nature 1981，294，366—368 禾口 Neve，K. Α·等 Journal of Receptors and SignalTransduction 2004，24，165-205)。相反，D2受体拮抗有效地增加cAMP水平，这种作用可通过抑制降解cAMP的磷酸二酯酶模拟。21种磷酸二酯酶基因中大多数广泛表达；因此抑制可能具有副作用。因为 PDE10A，在上下文中，具有理想的表达分布图，在纹状体、伏核和嗅球的神经元中高度和相对特异性表达，所以PDE10A抑制可能具有类似于D2受体拮抗的作用，因此具有抗精神病作用。尽管预期PDE10A抑制可部分模拟&受体拮抗，但预期可能具有不同的分布图。D2 受体具有除cAMP以外的信号传导组分(Neve,K. Α.等Journal of Receptors and Signal Transduction 2004，24，165-205)，由于这种原因所以通过PDE10A抑制干扰cAMP可以负向调制而不是通过A受体直接拮抗多巴胺信号传导。这可减小用强A拮抗看到的锥体外系 (extrapyrimidal)副作用的危险。相反，PDE10A抑制可具有一些用D2受体拮抗看不到的作用。PDE10A还在表本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·里特曾，J·克勒，M·兰加尔德，J·尼尔森，J·P·基尔伯恩，M·M·法拉，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：
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