眼科用组合物和白浊、沉淀的抑制方法技术

一种眼科用组合物，其特征在于，含有选自(A)维生素A、(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、(C)氨基丁三醇、(D)多元醇、(E)糖类、(F)磷酸及其盐，以及(G)1价中性盐的1种或者2种以上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有维生素A的眼科用组合物，进一步详述，涉及维生素A的保存稳定性和经冻结融化也不产生白浊、沉淀的外观稳定的眼科用组合物，以及抑制该组合物的冻结融化引起的白浊、沉淀的方法。进一步涉及具有角膜、结膜损伤治疗效果，含有维生素A 的干眼症治疗剂。
技术介绍
维生素A正作为对角膜、结膜或皮肤粘膜的角化症等的预防或治疗有效的成分而受到瞩目。此外，近年报告了维生素A对角膜、结膜干燥症等干眼症症状的效果。但是，作为脂溶性维生素的维生素A对空气、光、热、酸、金属离子等非常敏感，尤其在水溶液中极其不稳定，因此难以稳定地混合到滴眼剂等的眼科用组合物中。作为如此不稳定的维生素A的稳定化技术，以往提出有用聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子表面活性剂稳定化的方法(参阅专利文献1、2 日本专利特开平5-331056号公报、日本专利特开平6-40907号公报)、用作为疏水性抗氧化剂的维生素E类稳定化的方法 (参阅专利文献3 日本专利开平6-M7853号公报)以及从容器、包装方面的稳定化技术 (参阅专利文献4 日本专利特开平2003-113078号公报)、通过高能量乳化制造的稳定化技术(参阅专利文献5 日本专利特开2002-332225号公报)。再者，干眼症是指因泪液的质或者量的异常，眼球表面上的角膜结膜受到损害的状态。泪液由油层、水层以及粘蛋白层三层构成，由于该三层结构的质的量的平衡受到破坏，泪液变得不稳定，角膜上产生障碍，引起干眼症。在干眼症治疗方面重要的是恢复该泪液的油层、水层、粘蛋白层的三层结构以及治疗角膜障碍。维生素A已知是上皮细胞增殖、分化中必需的物质，被报导具有促进粘蛋白产生的作用(例如参照非专利文献 1 :Kubo,Y.，J Jpn Ophthalmol Sci. 103,580-583. 1999.)，治愈角膜创伤的作用(例如参照非专利文献=Ubels, J. L.，Curr Eye Res. 4，1049-1057· 1985.)。 这样，维生素A作为在“泪液粘蛋白层的恢复”和“角结膜障碍的治疗”中发挥效果的有用的干眼症治疗药物而受到期待。由以上可知，含有干眼症治疗效果高的维生素A的干眼症治疗剂正在受到期待。现有技术专利文献专利文献1 日本专利特开平5-331056号公报专利文献2 日本专利特开平6-40907号公报专利文献3 日本专利特开平6-M7853号公报专利文献4 日本专利特开2003-113078号公报专利文献5 日本专利特开2002-332225号公报专利文献6 日本专利特开2001-322936号公报非专利文献非专利文献1 =Kubo, Y.，J Jpn Ophthalmol Sci. 103，580-583. 1999.非专利文献2 Ubels, J. L.，Curr Eye Res. 4，1049-1057. 1985.
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的专利技术人们，为了维生素A的更高度的稳定化、特别是为了在稳定性难以确保的维生素A高浓度区域中也能得到稳定的眼科用制剂而进行了研究，选择了聚氧乙烯聚氧丙烯二醇作为优秀的稳定化成分。但是，混合聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的制剂已知有以下问题点在低温保存下，特别是冻结的情况下，融化时会产生白浊或白色沉淀，进而，经过反复冻结融化，外观会进一步恶化。通常，滴眼剂的保管方法可考虑室温保管或在冷藏库中保管等。更极端的情况下，可假想滴眼剂在冷藏库中的低温状态下放置或冬季期间在寒冷地区放置而冻结。因此，正在谋求提高冷藏保存或冻结融化的保存稳定性。鉴于上述情况，本专利技术的目的是提供含有维生素A和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的眼科用组合物，提供维生素A的保存稳定性优秀，同时冻结融化时也不会产生白浊、沉淀的， 外观稳定的眼科用组合物，以及抑制该组合物的由冻结融化引起的白浊、沉淀的方法。此外，本专利技术的目的是提供维生素A的角膜、结膜损伤治疗效果提高的干眼症治疗剂。解决问题的手段本专利技术的专利技术人们，为了达到上述目的潜心研究，结果发现，通过在含有㈧维生素A和(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的眼科用组合物中，混合选自(C) (G)成分(C)氨基丁三醇、(D)多元醇、(E)糖类、(F)磷酸及其盐，以及(G) 1价中性盐的1种或者2种以上的成分，优选2种以上搭配混合，维生素A的保存稳定性优秀的同时，可以抑制冻结融化中的白浊、沉淀，从而完成了本专利技术。抑制冻结融化中的白浊、沉淀的详细机理并不明确，但聚氧乙烯聚氧丙烯二醇相对于其浓度的水溶液的Ll胶束区域狭小，稍微浓缩就容易变成粘稠的凝胶状态。与此相对的，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等非离子表面活性剂的Ll胶束区域宽到高浓度侧，不易受到浓缩效果。即，冻结融化时的白浊、沉淀，是聚氧乙烯聚氧丙烯二醇特有的问题。如果聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的环氧乙烷链的水合水冻结，则环氧乙烷链的自由体积减少，因此聚氧乙烯聚氧丙烯二醇分子的填充形式变得容易形成比球状胶束曲率更小的缔合状态。也可以推测，胶束核之间以已经冻结的维生素A的取向和不均勻为契机凝集，形成了白浊物并沉淀。与此相对地，也可以推测，通过添加上述白浊、沉淀抑制成分，通过防止大体积水 (bulk water)的冻结，浸透胶束的环氧乙烷链，通过打乱环氧乙烷链的取向，防止环氧乙烷链的冻结，将胶束的缔合状态稳定化，可以防止冻结融化时的白浊、沉淀。因此，本专利技术提供下述眼科用组合物和该组合物的冻结融化引起的白浊、沉淀的抑制方法。, 一种眼科用组合物，其特征在于，含有选自(A)维生素A、(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、(C)氨基丁三醇、⑶多元醇、(E)糖类、(F)磷酸及其盐，以及(G)I价中性盐的1种或者2种以上。, 记载的眼科用组合物，其特征在于，含有选自(C) (G)成分的2种以上。, 或者记载的眼科用组合物，其特征在于，⑶成分是甘油，(E)成分是木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇或者海藻糖，(F)成分是磷酸二氢钠，(G)成分是氯化钠。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，(C) (G)成分的总混合量为0. 001 5W/V%。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，⑶成分的混合量为 5W/V%以下。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，(A)成分是从棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯和视黄酸组成的组中选出的1种或者2种以上。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，㈧成分的混合量为 50000 500000 单位 /100mL。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，阳离子性表面活性剂和疏水性防腐剂的混合量为0. 004W/V%以下。, 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，不混合防腐剂。. 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，用于隐形眼镜 (contact lens)0. 的任一项记载的眼科用组合物，其特征在于，是干眼症治疗剂。. —种冻结融化引起的白浊、沉淀的抑制方法，其特征在于，在含有(A)维生素A、(B)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的眼科用组合物中，混合选自(C)氨基丁三醇、(D)多元醇、 (E)糖类、(F)磷酸及其盐，以及(G) 1价中性盐的1种或者2种以上。专利技术效果根据本专利技术可以提供稳定地混合维生素A的同时，即使冻结融化也不产生白浊、 沉淀，外观稳定的眼科用组合物和该组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：筒井叶月，三宅深雪，小高明人，井上智惠子，田渊照人，服部学，
申请(专利权)人：狮王株式会社，
类型：发明
国别省市：