半乳凝素的新型半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有作为内在活性的(i.a.)半乳凝素抑制剂的作用的新颖化合物，涉及所述化合物用作药物以及用于制造用来治疗与哺乳动物中半乳凝素与受体的结合有关的疾患的药物的用途，其中所述半乳凝素优选地为半乳凝素-3。该新颖化合物由通式：(I)所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖 化合物、所述化合物用作药物和用于制造用来治疗与哺乳动物中半乳凝素受体的结合有关的任何疾患的药物的用途。本专利技术还涉及包括所述新颖化合物的药物组合物。
技术介绍
半乳凝素是具有特征性碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白(Barondes等人， 1994 ；Leffler等人，2004)(图la)。这是约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β -三明治，具有两个限定的特征1) β-半乳糖结合位点(图Ia中的C)和2)约7个氨基酸的序列模体中足够的相似性，所述7个氨基酸中的大多数(约6个残基)组成β -半乳糖结合位点。然而，邻近的位点(图Ia中的A、B、D、E)是紧密结合天然糖类所需的，且这些位点不同的偏好性赋予半乳凝素对天然糖类的不同的精确特异性。最近的人类、小鼠和大鼠基因组序列的完成显示在一种哺乳动物基因组中有约 15种半乳凝素蛋白和半乳凝素样蛋白，且它们在物种之间具有微小差异(Leffler等人， 2004 ；Hou-zelstein 等人，2004)。半乳凝素亚单位可在单一肽链内含有一个或两个CRD。第一类，单-CRD半乳凝素， 可作为单体或二聚体(两种类型)存在于脊椎动物中。迄今最深入研究的半乳凝素是二聚半乳凝素-1，和半乳凝素_3，半乳凝素_3在溶液中为单体，但遇到配体后可聚集成为多聚体(Leffler等人，2004 ；Ahmad等人，2004)。这些是首次发现的半乳凝素且在许多组织中是丰富的。然而，我们最近的系统发生分析(图2)表明在肽链内具有两个CRD的半乳凝素，双-CRD半乳凝素，似乎比先前认为的更加古老且对于这个家族更加重要，且哺乳动物单-CRD半乳凝素中的大多数可能起源于双-CRD半乳凝素中的一个或另一个CRD。目前在PubMed中有2500个以上关于半乳凝素的出版物，如上所述，其中大多数关于半乳凝素_1(> 600)和半乳凝素_3(> 1100)。有力的证据表明半乳凝素在例如炎症和癌症中的作用，且在特刊中回顾了最近的进展(Leffler (编辑)，2004b)。半乳凝素作为胞质蛋白而合成，在游离核糖体上无信号肽。其N-末端是乙酰化的，这是胞质蛋白的典型修饰，且它们在细胞溶胶中长时间驻留(不是分泌蛋白的特征)。 从那里可将其靶定到核、特定的胞质位点或通过非经典(非内质网-高尔基体)通路将其分泌(诱导型或组成型)，该通路虽然还是未知的，但可能与例如IL-I的输出是相似的 (Leffler等人，2004)。它们还能够在所有这些区室中发挥作用；关于半乳凝素_3，备受推崇的杂志中公开的确凿证据支持了其在核内RNA剪接、细胞溶胶中的凋亡抑制和多种对细胞信号传导和粘附的细胞外作用中的作用(Leffler (编辑)，2004b中的Patterson等人， Ochieng等人，Takenaka等人，Hsu等人和其它)。半乳凝素_7和半乳凝素-12还通过在某些细胞中增强凋亡和调节细胞周期和分化而在细胞溶胶中发挥作用(Leffler (编辑)， 2004b中的Hsu和Liu)。大多数半乳凝素还通过与糖蛋白(例如，层粘连蛋白、整合素和 IgE受体)交联而发挥细胞外作用，可能形成超分子有序阵列(Brewer等人，2002)，并可能由此调节细胞粘附和诱导胞内信号。与此相关，近些年已发现这些半乳凝素功能的分子机制，所述功能涉及膜内微域(晶格(lattice))的形成(Dam等人，2008 ；Garner等人，2008 ； Sacchettini等人，2001)，该微域的形成进而影响胞内运输和糖蛋白受体的细胞表面呈递。 (Delacour 等人，2007 ；Fortin 等人，2008 ；Lau 等人，2007 ；Lau 等人 2008)。这已在细胞培养物、无效突变体小鼠(Blois等人.，2007 ；Gedronneau等人，2008 ； Thijssen等人，2007 ； Toscano 等人，2007 ；Saegusa 等人，2009)和用半乳凝素(Blois 等人，2007 ；Perone 等人， 2009)或半乳凝素抑制剂(John等人，2003 ；Pienta等人，1995 ；Glinsky等人，1996)处理的动物中得以证明。本专利技术主要涉及半乳凝素-1抑制剂和半乳凝素_3抑制剂，但其原理也适用于其它半乳凝素的抑制剂。半乳凝素-3抑制剂的潜在治疗用途半乳凝素-3参与多种现象，且因此抑制剂可具有多种用 途。这容易被理解成缺少专一性或缺少科研焦点。因此，阿司匹林和环氧合酶(C0X-I和C0X-II)的类推是有用的。 COX产生多种前列腺素的前体，且因此参与不同系列的生物机制。其抑制剂，阿司匹林和 NSAID(非甾体抗炎药)，也具有广泛的且不同的作用。除此之外，这些抑制剂在医学上是非常有用的，且它们具有一些不同的特定用途。因此如果半乳凝素如COX —样是某些基本生物调节机制的部分(虽然还未知)，它们可能在不同的情况中对于不同的目的“根据性质来使用”。如NSAID —样，预期半乳凝素抑制剂不会彻底摧毁整个系统，而是使平衡略微倾斜。炎症的抑制半乳凝素-3的促炎作用显示为炎症位点的细胞中半乳凝素_3的诱导、半乳凝素-3对免疫细胞的多种作用(例如，嗜中性粒细胞中的氧化爆发(oxidative burst)、单核细胞中的趋化作用)和在无效突变体小鼠中减少的炎症反应(主要在嗜中性粒细胞和巨噬细胞中)(Leffler (编辑)，2004b中Rabinovich等人，Sato等人，和Almkvist等人的章节)。特别地，最近显示巨噬细胞分化和纤维化取决于半乳凝素_3且证明半乳凝素_3抑制剂阻断巨噬细胞分化和纤维化相关分子进程(Mackirmon等人2008)。并且，半乳凝素_3 配体Mac_2BP敲除的小鼠具有增强的炎症反应(Trahey等人，1999)。炎症是机体对于入侵生物体和组织损伤的保护性反应。然而，如果失衡，炎症也常常是有害的，并在许多疾病中作为病理的部分而发生。因为这样，对于炎症的药理学调节存在很大的医学兴趣。预期半乳凝素_3抑制剂将为可用于此的储库提供重要的补充。败血性休克的治疗半乳凝素_3在败血性休克中的可能的作用的想法来自我们自己的研究 (Almquist等人，2001)。简言之，理论如下。已知败血性休克涉及细菌脂多糖在血流中的播散，且该病理作用通过嗜中性粒细胞白细胞来介导(Karima等人，1999)。LPS并不激活嗜中性粒细胞的组织损伤反应。而是启动嗜中性粒细胞，从而嗜中性粒细胞对其它(可能为内源性的)激活子由非应答性转化为应答性。在败血性休克中，这种启动过早地在血流中发生。从而内源性的激活子可能在错误的位置和时间诱导组织损伤反应。已提出了作为这些内源性激活子的一些候选者，包括TNF-α。这些内源性激活子的抑制剂已在治疗方案中使用，但不太成功(Karima等人，1999)。因为我们自己的研究显示半乳凝素_3是作为被启动的嗜中性粒细胞的内源性激活子的良好候选者(Almquist等人，2001)，所以半乳凝素_3抑制剂在败血性休克中可能是非常有用的。癌症的治疗 大量免疫组织化学研究显示癌症中某些半乳凝素的改变的表达(LefTler(编辑)，2004b中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈肯·莱弗勒，尤尔弗·J·尼尔森，亨里克·冯瓦申费尔特，
申请(专利权)人：南方佛斯卡专利公司，
类型：发明
国别省市：