一种保护心脏的物质制造技术

本发明专利技术涉及一种保护心肌的物质。本发明专利技术提出了小檗胺在心脏疾病中新的用途。小檗胺对动物心脏具有正性肌力作用，给予小檗胺可以增强正常心肌收缩力。此外，小檗胺在心肌缺血后复灌早期给药，可以减轻心肌缺血/再灌注损伤，改善缺血后心肌收缩功能，从而可用于制备心功能不全(心力衰竭疾病)的治疗药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药学领域；更具体地，本专利技术涉及一种保护心脏的物质。
技术介绍
小檗胺(berbamine，BM)系自小檗科植物提出的双苄基异喹啉类生物碱，其药理作用目前已经有一定的研究，心血管药理的研究主要集中在抗心律失常和减轻缺血复灌心肌损伤的研究，而对于其增强心肌收缩性的作用目前尚未见文献报道。小檗胺目前已经作为升高血液白细胞的药物应用于临床，长期应用安全有效。心力衰竭(心衰)是指心肌收缩功能严重减弱，心脏输出血量减少，不足以满足机体的需要量，由此而引起一系列的症状和体征。急性心功能不全见于慢性心力衰竭的失代偿、心肌梗死后的收缩功能不全和心脏手术后的心肌顿抑。急性心功能不全是心脏疾病死亡的主要原因，应用正性肌力药物增强心肌收缩功能是目前临床挽救频死期病人和改善心脏泵血功能的重要策略。心肌细胞的收缩是粗细肌丝相互滑行的过程，肌丝的滑行由胞内Ca2+的周期性变化所调控。当心肌细胞兴奋、膜电位去极化时，激活膜上电位依赖性的L型Ca2+通道，细胞外Ca2+内流，诱发肌浆网(SR)Ca2+释放，引起胞内Ca2+瞬变，升高的Ca2+结合到肌丝调节蛋白，启动粗细肌丝横桥循环，表现为粗细肌丝相互滑行，细胞的收缩。因此心肌细胞收缩性取决于胞浆游离Ca2+的水平和肌丝对Ca2+的敏感性。心肌收缩的调控通过调节胞内Ca2+水平，或调节肌丝对Ca2+的敏感性，或对二者均有调节作用。调控心肌收缩主要的蛋白激酶有1)蛋白激酶A(Pr0tein kinase Α,ΡΚΑ)的活化，主要通过调节胞内钙水平来调控心肌收缩。2、蛋白激酶C(Pr0tein kinase C，PKC) 的活化，激活Na+/H+交换体，使胞浆PH和Na+升高，PH升高使肌丝对Ca2+的敏感性增加；Na+ 升高激活Na7Ca2+交换体反向转运，胞内Ca2+升高；通过磷酸化肌丝调节蛋白而调控肌丝功能。幻肌球蛋白轻链激酶(Myosin light chain kinase,MLCK)的活化，MLC2v磷酸化水平增加，增加肌丝对Ca2+的敏感性。4)I h0A/I h0激酶的活化，通过磷酸化肌球蛋白磷酸酶的亚单位MYPT2而抑制磷酸酶活性，维持MLC2v的磷酸状态。传统的正性肌力药物儿茶酚胺类、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和洋地黄类药物是临床上常用来治疗心力衰竭的药物。这些药物都是通过增加胞内Ca2+水平而增强心肌细胞的收缩性。然而胞内Ca2+水平的增加在增强心肌细胞收缩的同时会引起一系列钙超载的副作用，细胞为维持Ca2+稳态能量消耗增加；Ca2+的升高，心律失常的发生率增加，因而增加了临床的骤死率。因此，本领域有必要开发新的正性肌力药物。心肌缺血是由于冠状动脉严重供血不足而导致的心肌缺血、缺氧。保护缺血心肌损伤最有效的办法就是最短时间内恢复冠脉灌流，如药物溶栓、介入治疗和手术搭桥等，但是再灌注本身又会进一步加重缺血心肌的损伤，称之为再灌注损伤。缺血/再灌注损伤表现为心肌梗死，急性心脏功能不全和严重的心律失常。如何减轻缺血/再灌注造成的损伤成为心血管研究新的重要课题。Calpains为Ca2+依赖的半光氨酸蛋白水解酶。缺血/复灌时，胞内Ca2+水平升高， 激活Ca2+依赖性的蛋白水解酶Calpains，Calpains的活化会导致细胞内一系列Calpains 敏感的底物蛋白降解，包括细胞骨架蛋白(如desmin，a-actinin)、肌丝调控蛋白(如肌钙蛋白I和T)和信号通路蛋白(如H(C)，继而导致细胞功能障碍及坏死。文献报道，应用 Calpains抑制剂可减轻缺血再灌注造成的损伤。目前研究报道小檗胺预处理能改善缺血后心脏功能，降低心律失常的发生率，减少心肌梗死面积。小檗胺在发病前给药可以减轻缺血再灌注心肌的损伤作用(预防)，但是从中无法推断出小檗胺在心肌缺血发生后复灌初给药是否也能减轻缺血再灌注心肌的损伤。由于疾病的发生具有不可预见性，心肌缺血后给药更具有临床操作性和应用价值，因此很有必要确定小檗胺在心肌缺血后复灌初给药是否有作用，以期开发心肌缺血后减轻心肌损伤的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供小檗胺或其药学上可接受的盐在制备治疗心力衰竭，改善心肌收缩药物中的应用。本专利技术的新型的正性肌力药物不依赖于增加胞内钙水平而增强心肌收缩力的药物，也就是通过提高肌丝对钙的敏感性而增强心肌收缩，从而避免了由于胞浆钙水平升高而引起的副作用。本专利技术的目的还在于提供小檗胺或其药学上可接受的盐在制备减轻心肌缺血损伤的组合物中的应用。本专利技术中小檗胺在心肌缺血后复灌初给药能够改善缺血后心肌收缩功能。因为疾病的发生具有不可预见性，缺血前给药只能作为预防性用药，缺血后复灌早期给药临床应用价值更高。在本专利技术的第一方面，提供小檗胺或其药学上可接受的盐的用途，用于制备促进心肌收缩的组合物。在另一优选例中，所述的组合物含有小剂量范围的小檗胺。在另一优选例中，所述的组合物通过增加肌丝对钙的敏感性促进心肌收缩。该作用不影响胞内游离钙水平，从而避免了传统强心药物由于胞内钙升高引起的副作用。在另一优选例中，所述的组合物增加心肌的舒张速率，从而避免了普通钙敏感剂引起的心肌舒张不全。在另一优选例中，所述的小檗胺的药学上可接受的盐是小檗胺的盐酸盐。在另一优选例中，所述的组合物防治心力衰竭。在本专利技术的另一方面，提供小檗胺或其药学上可接受的盐的用途，用于制备减轻心肌缺血/复灌损伤的组合物。在另一优选例中，所述的组合物含有小剂量范围的小檗胺。在另一优选例中，所述的组合物为缺血后复灌早期(复灌初1-5分钟)给药。在另一优选例中，所述的减轻心肌缺血/复灌损伤为改善缺血后心脏功能。在另一优选例中，所述的组合物通过抑制Calpains活性减轻缺血后再灌注损伤。在另一优选例中，所述的小檗胺的药学上可接受的盐是小檗胺的盐酸盐。在本专利技术的另一方面，提供一种促进心肌收缩或减轻心肌缺血/再灌注损伤的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象有效量的小檗胺或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，当用于减轻心肌缺血/再灌注损伤时，在心肌缺血后复灌早期给药。在另一优选例中，所述的有效量是小剂量。在另一优选例中，所述的有效量对应于人的用量是血药浓度为3. 2-16nM(对应于大鼠为20-100nM)；较佳地是4. 8nM(对应于大鼠为30nm)。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1、BM对离体心脏左室功能影响的代表图。BM 小檗胺；LVP 左室压。A 小剂量(约30nM)增强心肌收缩；B 大剂量(大于或等于1 μ Μ)抑制心肌收缩。图2、不同剂量BM对离体心脏左室功能指标影响(相对于给药前的百分比)的分析图。A :Heart Rate (心率)；B LVDP (左室发展压)；C +dP/dt max (左心室等容期压力上升的最大速率)；D -dP/dt max (左心室等容期压力下降的最大速率)。其中，η= 6，means士SE ；*P < 0. 05，**P < 0. Olvs.对照组。图3、不同剂量BM对大鼠成体心肌细胞收缩和钙瞬变的影响。A 收缩和钙瞬变的代表图；B 收缩和钙瞬变分析图；其中，η= 10 个细胞，means士SE ；*P < 0. 05，**P 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨黄恬，张彩梅，高崚，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：