作为AS神经肽Y5受体配体的酰胺衍生物制造技术

本申请公开一系列神经肽Y?Y5受体配体，并且所述配体用于治疗与情绪、应激、ADHD、认知、应激和痴呆相关的障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为在神经肽Y TO受体的配体的新的化合物。本专利技术的各个独立的方面涉及包含所述化合物的药用组合物和所述化合物治疗与情绪、应激、认知、应激和痴呆相关的障碍中的应用。
技术介绍
神经肽Y(NPY)是在外周和中枢神经系统中表达的36个氨基酸神经肽。该肽是胰腺多肽家族的成员，其也包括胰腺多肽(PP)和肽YY (PYY)，且NPY的生物学效应通过其与属于G蛋白偶联受体超家族的受体的相互关系介导。目前，已经克隆了五种 NPY 受体亚型Yl (D. Larhammar 等，J. Biol. Chem.，1992， 267,10935-10938) ；Y2 (C. Gerald 等，J. Biol. Chem.，1995，270，26758-26761) ；Y4 (J. Bard 等，J. Biol. Chem.，1995，270，26762-26765) ；Y5 (C. Gerald 等，J. Biol. Chem.，1995，270， 26758-26761)；和 y6(P. Gregor 等，J. Biol. Chem.，1996，271，27776-27781)。所有这些受体亚型在多个物种中表达，但y6亚型例外，已经显示其在小鼠和兔中表达，而不在大鼠和灵长类中表达。已基于药理学资料推荐TO亚型。然而，尚未克隆Y3亚型且仍未完全确立它的存在。NPY发挥多种生理效应。基于动物研究，NPY和其受体与障碍，诸如抑郁、焦虑和肥胖之间存在因果关系(contributory relationship)是显而易见的。例如，显示NPY表达对于能量状态敏感，而给予NPY减少能量消耗。NPY的另一个显著的能力是强烈刺激摄食 (S. Kalra 等，Endocr. Rev.，1999，20，68-100)。也已经显示，NPY Y5 受体为负责 NPY-诱导的食物摄取的受体亚型(C. Gerald 等，Nature, 1996，382，168-171)。也有报告称，NPY TO受体介导与应激和神经内分泌障碍关联的CNS作用 (M-Walker 等。JPET，2009，3 ，3. pg. 901-911)。Lu AA33810，一种选择性 Y5 受体拮抗剂， 削弱由脑室内(i. c. v.)注射 cPP(l-7) ,NPY (19-23)、Ala31、Aib32、Gln34 引起的血浆 ACTH 和皮质醇增加]。在经历群体相互作用试验(social interaction test)的Sprague Dawley 大鼠中，在急性或慢性治疗后，Lu AA33810(3-30mg/kg, p. ο.)产生抗焦虑-样作用。在 Flinders Sensitive Line大鼠中，在群体相互作用实验中，慢性给予Lu AA33810 (IOmg/ kg/天，i. p.)产生抗焦虑-样作用，加上在强迫游泳试验中的抗抑郁-样作用。在暴露于慢性轻度应激的Wistar大鼠中，慢性给予Lu AA33810 (3、10mg/kg/天，i. p.)产生抗抑郁-样活性，即应激-诱导的糖耗(sucrose consumption)减少正常化。PCT公布号WO 03/51397要求NPY TO受体拮抗剂在治疗痴呆以及治疗认知功能损害障碍，诸如与精神分裂症相关的认知功能损害(CIAS)中的应用。该申请还公开NPY TO受体拮抗剂治疗阳性型和阴性型精神分裂症、孤独症、ADHD和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’ s disease)的用途。NPY TO受体拮抗剂，MK-0557，目前正在进行治疗精神分裂症患者的认知功能损害临床试验的测试。虽然罹患这些障碍的患者具有可用到的治疗选项，但是许多这样的选项缺乏想要的功效且伴有不想要的副作用。例如，SSRIs在治疗心境障碍中已大有进展；然而，许多患者对治疗并不完全响应。因此，未满足所存在的对治疗所述障碍的新疗法的需求。在试图确定新的疗法中，专利技术人已经确定如由式I代表的一系列新的化合物并且发现所述化合物连结至NPY TO受体。因此，本专利技术提供作为用于治疗由NPY TO受体调节的障碍的药物的新化合物。专利技术简述本专利技术的目的是提供为在NPY TO受体上的配体的化合物。因此，本专利技术涉及式I 化合物，或其药学上可接受的盐，权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐 [R1L2.权利要求1的化合物，其中Ar是苯基。3.权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶或嘧啶。4.权利要求1的化合物，其中Ar是哒嗪、吡嗪或三唑。5.权利要求1的化合物，其中Ar是咪唑、吡唑、輕唑或异噁唑。6.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现顺式构型。7.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现反式构型。8.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-。9.权利要求1的化合物，其中X是-0-。10.权利要求1的化合物，其中X是-CH2O-。11.权利要求1的化合物，其中X是-NR5-和其中R5是H或C1-C4烷基。12.权利要求1的化合物，其中X是-CH2NR5-；和其中R5是H或C1-C4烷基。13.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4全氟代烷基；和其中m是0、 1或2。14.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基、F或Cl；和其中m是0、1或2。15.权利要求1的化合物，其中η是0。16.权利要求1的化合物，其中s是0或1。17.权利要求1的化合物，其中R3是H。18.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是0。19.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是1。20.权利要求1的化合物，其中R3是-N(R4)C(O)C1-C4烷基或-N(R4)C(O)C1-C4烷氧基； 和其中R4是!！或^-仏烷基。21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)_环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；4- (2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)_环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)_环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4- (2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；反式-4- (2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸 -酰胺；顺式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；反式-4-(2-氧代-噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4- (2-氧代_暾嗪烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；反式-4-(2-氧代-噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-嗯嗪烷-3-基)-环己烷甲酸-酰胺；顺式-4-(2-氧代-噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸 -酰胺；顺式-4- (2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸-酰胺；反式-4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐：其中Ｒ１是Ｃ１－Ｃ７烷基、Ｃ１－Ｃ７全氟代烷基、Ｃ１－Ｃ７烷氧基或卤素；其中Ｒ２是Ｃ１－Ｃ７烷基；其中Ｒ３是Ｈ、Ｃ１－Ｃ７烷基、Ｃ１－Ｃ７烷氧基、－（ＣＨ２）ｕＯＨ、－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ７烷基或－Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ７烷氧基；其中Ｒ４是Ｈ或Ｃ１－Ｃ７烷基；其中Ｘ是－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＲ５－或－ＣＨ２ＮＲ５－；其中Ｒ５是Ｈ、Ｃ１－Ｃ７烷基、苯基或吡啶基，其中的苯基和吡啶基任选被Ｃ１－Ｃ７烷基、Ｃ１－Ｃ７全氟代烷基、Ｃ１－Ｃ７烷氧基或卤素取代；其中Ａｒ是二价芳族部分，选自苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、咪唑、吡唑、三唑、唑和异唑；其中每个ｍ和ｎ独立为０－５的整数；其中ｕ是０或１；和其中每个ｔ和ｓ独立为０－２的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈斌，J·F·伯恩斯，D·多勒，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK