用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂制造技术

本发明专利技术的目标为用于通过透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的活性成分的制剂，其由以碱形式和／或以盐形式的所述活性成分，度数为至少３０°醇的含水和醇的溶液，和任选地ｐＨ矫正剂构成，其中所述活性成分在该含水和醇的溶液中以稳定且完全溶解的状态存在。本发明专利技术还涉及制备该制剂的方法，以及其用于治疗和预防主要恶心和／或呕吐综合征以及用于治疗和预防消化痉挛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过颊透粘膜途径来施用司琼类的制剂本专利技术涉及用于通过颊透粘膜途径瞬时全身施用至少一种属于司琼类家族的活性成分的制剂。本专利技术还涉及制备该制剂的方法，并且涉及其用于治疗和预防主要恶心和/或呕吐综合征的用途，以及用于治疗和预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。司琼类是主要用于预防或治疗与抗癌治疗相关的恶心综合征和呕吐的药学活性物质。这是具有亲脂性性质和低分子量的强有力的止吐分子，其作为5-羟色胺的5-羟色胺-3(5-HT3)受体的拮抗剂在中枢神经系统范围内起作用。最知名的司琼类尤其是分别以Zophren 、Navoljan 和Kytri 1 的名称进行销售的昂丹司琼、托烷司琼和格拉司琼。还存在其他不太知名的分子，例如多拉司琼和伊他司琼，其适应症是相似的，或者阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、雷莫司琼或扎托司琼，其上市许可证的适应症更确切地说转向治疗过敏性结肠综合征。司琼类具有经证实的止吐活性，但施用它们以用于预防或治疗与施用抗癌的化学疗法或物理治疗相关的主要恶心和/或呕吐综合征具有许多困难。最快速和最有效的司琼类的施用方式为以灌注形式的静脉内途径。然而，该施用方式需要专门的人员并且需要使用特殊的设备。这是高成本的，并且其的使用对于已经成为非常多的通过灌注(特别是用于施用化学疗法)进行的治疗的对象的患者来说是繁重的。因此，为了保护患者的静脉资源、促进药物服用和减少花费，优选的是避免静脉内途径而通过口服途径来施用司琼类。主要知晓的口服形式是借助于片剂通过肠途径进行施用，但该施用方式不适合于司琼类的施用。这是因为，所针对的患者对药物的任何口服摄取极其敏感，并且经常瞬时将它们吐出。因此，通过口服途径施用的止吐药本身已经可以诱导合乎情理地要抗对的综合征。除了这个困难外，如果所施用的司琼类被适当地服下，其作用延迟为在服用后1 至3小时，这是相对于处于痛苦中的患者的等待来说巨大的延迟。当它们被引入到消化道和胃中时，这些具有亲脂性性质的司琼类分子经历所谓 “首次消化通过”的效应，即与胃环境相关或与肠生理学状态的变化相关的改变和消耗。然后，它们经历所谓“首次肝通过”的效应，这引起它们的代谢和/或它们的降解(或多或少强烈的)，其有着许多代谢物的组成，其中大多数无活性的或有毒性的代谢物引起副作用。因此，真正生物可利用的活性成分的剂量是低的仅残留的一部分有效地分布至中枢神经系统并到达5-HT3脑受体从而产生所期望的药理学效应，所述残留的一部分在最好的情况下不超过所施用的量的60%。因此，出现几个重要问题。第一个问题是，必须能够使难以忍受大的恶心反射的、已经变得虚弱的受试者吸收产品。一旦吞下，药物服用不应当被吐出，并且不管患者的消化紊乱，活性成分应该被充分吸收。第二个困难在于，通过考虑受试者的体重状况、该活性成分在机体中的稀释和分散，给患者施用足够剂量的司琼，以便仅到达5-HT 3脑受体的、显著具有活性的那部分是有效的。另一个问题是，由于在所述司琼分子起作用之前和在患者感到从中获益之前在机体中发生代谢和扩散而造成的潜伏时间。因此，通过消化途径来施用司琼类是不合适的。知晓司琼类的其他可能的施用途径，例如透皮途径。透皮施用通常借助于凝胶类型的半固体系统或具有储库的固体系统来施行。可以提及例如申请US-2007/0225379，其在它的实施例J和K中描述了基于格拉司琼或昂丹司琼的的凝胶以及其穿过皮肤的施用。然而，它涉及用于在时间上延长的施用的复杂系统，所述复杂系统不允许治疗剂量的活性成分瞬时通过到血液中，因此是与恶心和/或呕吐综合征的立即治疗不相容的。最后，还存在经舌/舌下途径。经舌/舌下途径使得能够通过下列方式来施用药物舌下的、颧的、牙龈的、舌的、腭的或咽的粘膜的被动穿越，随后通过到舌下静脉中并分布至大循环，如此绕过消化通过和肝代谢。然而，该途径的使用不是一目了然的，因为司琼类分子是完全亲脂性的，并因此在只为水性的和亲水的颊粘膜环境中是几乎不溶的。专利申请W0-2008/079295和W0-2005/032520描述了以喷雾剂形式进行施用的经舌/舌下制剂。然而，这些产品具有在所施用的剂量的施用精确性、吸收效率和确保的生物利用率方面不令人满意的特点。它为复合液体制剂，其包含多种成分的联合，所述多种成分用于溶解和稳定昂丹司琼盐以及产生非常特殊的粘性状态以通过喷雾来分布具有确定大小的颗粒。但是，在施用时，在颊腔中的分布保持是扩散的和随机的，并且从由喷雾剂所推动的颗粒被接纳起，所述颗粒在颊腔中与以反射和机械方式产生的唾液瞬时地相混合。该混合物在活性成分有机会穿越颊粘膜以通过到静脉血管循环中之前通常就被患者自动地吞咽了。在专利申请W0-2008/079295中所描述的生物利用率曲线证明了该剂量损耗，其中根据所描述的方法以喷雾剂进行施用的司琼类分子仅部分地通过颊经粘膜途径和大多数地通过消化途径被吸收。因此，所配制的活性成分的仅非常小的一部分(从未大于20%) (参见W0-2008/079^5，第30页实施例6)是通过经粘膜通过而直接可利用的，并且功效仍然保持离通过静脉内途径而获得的功效非常远。因此，继续存在有对于制造和使用简单、花费较少、容易地可随时使用和侵入性小的盖仑氏制剂的需要，其使得能够施用直接和完全生物可利用的量的司琼类，以便能够非常快速和有效地治疗主要恶心和/或呕吐综合征，或者消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍。这正是本专利技术通过下述方式来对其作出应答的事提出以溶液形式的非常特殊的盖仑氏制剂或盖仑氏形式，其使得能够保证通过透粘膜途径瞬时施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分，所述盖仑氏制剂或盖仑氏形式由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和-任选地，pH矫正剂。该制剂的pH为5. 0至9. 0。本专利技术还提出了制备方法，以及该制剂用于治疗或预防主要恶心和/或呕吐综合征以及用于治疗或预防消化道的妨碍日常活动的痉挛障碍的用途。有利地，相对于现有制剂而言，根据本专利技术的制剂的制造和使用非常简单，并且允许基于司琼类的治疗性制备物进行瞬时且完全的经粘膜通过，其中限制这些司琼类分子的任何唾液稀释和吞咽，所述司琼类分子几乎瞬时地被递送至血管系统以使全部施用剂量分布至中枢神经系统的受体中心。此外，所施用的司琼类的剂量比对于在现有制剂中引入而言所必需的剂量低。其他特征和优点将可以从随本专利技术而产生的描述中得出。因此，根据第一个方面，本专利技术的目标在于用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和/或抗消化痉挛的活性成分的制剂。该制剂是具有5. 0至 9. 0的pH的溶液，所述溶液由下列组分构成-至少一种以碱形式和/或以盐形式的司琼类家族的活性成分，-度数为至少30度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，和-任选地，pH矫正剂。所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在于体积小于2mL的含水和醇的溶液中，以便允许所述活性成分穿过颊腔粘膜的快速吸收。“透粘膜途径”是指以稳定溶解的状态存在的亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的粘膜的任何被动穿越本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于通过颊透粘膜途径来施用至少一种司琼类家族的抗恶心、止吐和／或抗消化痉挛的活性成分的制剂，其特征在于，它是具有５．０至９．０的ｐＨ的溶液，所述溶液由下列组分构成：－至少一种以碱形式和／或以盐形式的司琼类家族的活性成分，－度数为至少３０度醇的由水和乙醇构成的含水和醇的溶液，在其中所述活性成分以稳定且完全溶解的状态存在，和－任选地，ｐＨ矫正剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·佩罗维奇，
申请(专利权)人：菲利普·佩罗维奇，
类型：发明
国别省市：FR