本发明专利技术涉及以类维生素A衍生物和/或维生素A类似物为构成成分的星状细胞特异性药物载体、利用了该载体的药物传递方法、含有该载体的药品以及利用了该药品的治疗方法。通过在药物载体上结合或者含有维生素A等类维生素A衍生物或维生素A类似物，能够将治疗用药物特异性地传递至星状细胞中，可以高效、有效、以最小副作用抑制或预防与星状细胞相关的疾病。作为控制星状细胞的活性或增殖的药物，通过例如将对作为胶原特异性分子伴侣的HSP47的siRNA密封在该药物载体中后使用，从而可以同时抑制I～IV型胶原的分泌，结果可以有效地抑制纤维形成。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在对星状细胞的药物传递系统(Drug Delivery System, DDS)中使用的药物载体、含有该药物载体的药品及该药品的调制试剂盒特别是涉及作为下述药物的药品及其调制试剂盒，该药物是有效成分控制星状细胞的活性或增殖的药物，尤其是以由星状细胞分泌的细胞外基质构成分子为靶、或者以对细胞外基质构成分子的产生或分泌发挥功能的分子中的1个或多个为靶的药物。
技术介绍
肝脏的纤维化没有限定，例如对由B型或C型肝炎病毒等引起的病毒性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、营养障碍糖尿病、寄生虫、结核或梅毒等感染症、心脏病等所导致的肝脏内虚血、或者伴随着胆汁的通过障碍等的肝脏内组织伤害等进行创伤治愈，结果肝星状细胞(HSC)被活化，过量产生或分泌的多种胶原分子和纤维连接蛋白(Fibronectin)等细胞外基质(ECM)沉降在间质中，从而引起肝脏的纤维化。肝纤维化的末期为肝硬化，由于发生肝功能不全或肝癌等，因此为了防患于未然和/或抑制它们的发展，希望开发出至少抑制肝纤维化的药物载体或药物载体试剂盒。另外，在胰脏中，由于与肝纤维化同样的机理也会导致胰纤维化，由此产生慢性胰炎(Madro A等、Med Sci Monit. 2004 Jul ；10(7) :RA166-70. Jaster R，Mol Cancer. 2004 Oct 06；3(1) :26)。但是，到目前为止还没有抑制胰纤维化或慢性胰炎等的发展的有效方法。作为抑制肝脏或胰脏的纤维化的有效方法，星状细胞有可能成为重要的靶候选物之一(Fallowfield JA, Iredale JP、Expert Opin Ther Targets. 2004 Oct ；8 (5) :423_35 ； Pinzani MjRombouts K. Dig Liver Dis. 2004 Apr ； 36 (4) :231_42·)。在纤维化过程中，星状细胞被来自于库普费尔细胞(Kupffer cell)或浸润细胞的细胞因子激活，向活化细胞转化，显著地产生细胞外基质(ECM)。已知星状细胞是维生素A的贮藏细胞，属于肌肉纤维芽细胞家族。另外，星状细胞产生基质分解酶(MMP)、其抑制因子(TIMP)、TGF-β、PDGF等细胞因子以及HGF等增殖因子，对肝纤维化起到主要作用。被活化的星状细胞除了与收缩能亢进、从而调节血流相关之外，还会增加各种细胞因子受体的表达，对细胞因子表现出较高的敏感性。作为对纤维化的治疗方法，到目前为止所尝试的方法可以列举出胶原代谢的控制、胶原分解体系的促进或者星状细胞的活化抑制等。其中包括使用了截短型TGFi3 II型受体(Qi Z 等，Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Mar 2 ；96(5) :2345_9·)或可溶型 TGF3 II 型受体(George J 等，Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Oct 26 ；96 (22) :12719_24·)、 或 HGF (日本特表平 5-503076 号公报、Ueki K 等、Nat Med. 1999Feb ；5 (2) :226_30·)等(作为激活星状细胞以促进细胞外基质(ECM)产生的因子而已知)的TGFii的抑制，利用含有HGF或MMP基因的载体所产生的基质分解酶(MMP)的产生促进(Iimuro Y等， Gastroenterology 2003 ；124 :445-458.)、利用作为 MMP 阻碍因子的 TIMP 的反义 RNA 等的抑制(Liu WB 等、World J Gastroenterol. 2003Feb ；9 (2) :316-9)、利用 PPAR γ 配体 (Marra F 等、Gastroenterology. 2000 Aug ； 119 (2) :466-78)或血管紧张素-II 型I受体拮抗剂(Yoshiji H 等、H印atology. 2001 Oct ；34(4ptl) :745-50.)的星状细胞激活的控制、介由利用PDGF酪氨酸激酶阻碍剂等的PDGF作用的抑制(Liu XJ等、World J Gastroenterol. 2002 Aug ；8 (4) :739-45.)和利用氨氯吡咪的钠通道阻碍(Benedetti A 等、Gastroenterology. 2001Feb ； 120 (2) :545-56)等的星状细胞的增殖控制、以及利用化合物 861 (Wang L 等、World J Gastroenterol 2004 October 1 ；10(19) :2831-2835)、胶霉毒素(Gliotoxin) (Orr JG等、H印atology. 2004Jul ；40(1) :232-42.)等的星状细胞的凋亡诱导等。但是，在任一种情况下，由于作用特异性和/或器官特异性低，因此在效果和副作用方面都存在问题。对于胶原的蛋白质合成，代谢途径不明确的方面有很多，对于利用抑制该问题的药剂的治疗方法，从副作用方面等出发，作为有效且对生物体安全的治疗方法还没有确立。 即，在以与胶原产生相关的分子为靶的方法中，由于这些分子具有的多种功能，因此不能提高靶特异性，产生副作用的可能性很高。如果能够直接抑制作为最终产物的胶原，则作为对纤维化过程通用的治疗方法是合乎道理的，但为此必须将I IV型为代表的各种类型的胶原全部控制。作为不失去对胶原的特异性、并同时抑制多种类存在的胶原分子合成的有效方法之一，考虑到控制HSP47的功能的方法。HSP47是在各种类型胶原的合成过程中共有且对细胞内传递和分子熟化所必须的胶原特异性分子伴侣(chaperone)。因此，如果能够在星状细胞中特异性地控制HSP47的功能，则可以考虑抑制肝纤维化，但目前还没有关于尝试这种治疗方法的报告。本专利技术人等在细胞体系内制作了特异性地控制HSP47的功能的核酶，并显示了由此可以暂时抑制胶原产生分泌(Sasaki H, et al. Journal of Immunology, 2002,168 5178-83 ；Hagiwara S，et al. J Gene Med. 2003,5 :784-94)。为了特异性地抑制HSP47 的合成，可以采用比核酶更容易最佳化的siRNA。本说明书中使用的siRNA(小干扰RNA)是指在 RNAi (RNA干扰)中使用的双链RNA的总称。RNAi是指与某种基因相同的、由正义RNA和反义RNA构成的双链RNA (双链RNA，dsRNA)破坏该基因的转录产物(mRNA)的相同部分的现象，在当初使用线虫的实验中有所显示(Fire A, et al =Nature (1998) 391 :806_811)，已经明确了在哺乳动物细胞中也存在同样的诱导机制(Ui-1Tei K,et al =FEBS Lett (2000) 479 79-82)。另外，Elkishir等提出了长度为21 23bp左右的短dsRNA可以在哺乳动物细胞体系中在不显示细胞毒性的情况下诱导RNAi(Elbashir SM, et al =Nature (2001) 411 494-498)。但是，为了有效地发挥这些分子本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种星状细胞特异性靶向剂，其含有类维生素Ａ。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：新津洋司郎，加藤淳二，佐藤康史，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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