作为大麻素受体配体的被取代的苯甲酰胺制造技术

本文中公开了式（Ｉ）的大麻素受体配体其中Ａ１，Ａ５，Ｒｘ，Ｘ４，和ｚ是如说明书中所限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
技术介绍
(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CBJP CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，( 受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大细胞。由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为“急性“伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为“由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛“。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本专利技术化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
技术实现思路
本文中公开了式(I)的化合物或药用可接受的盐、溶剂化物、前药、前药的盐或其任何组合，其中 X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环环烷基，-(CRlcRld) q3-(单环环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和 A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ^1-Glc, - (CRlaRlb) ql-A2, - (CRlgRlh) q2-A4, -N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)；或 X4 和 A1—起是 N=N (IT)； A2 是-C (0) Ra，-S (0) 2Rd，-SRd，-C (0) ORa, -C (0) N (Rb) (Rc)，-C (S) N (Rb) (Rc)，-S (0) 2N (Rb) (Rc)，-C (=NORf) Ra，-CN，-N(Rc)C(O) Ra, -N(Rc)C(O) ORd, -N(Rc)S(O)2Rd, -N (Rc) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rc) S (0) 2N (Rb) (Rc)，-ORm，或-N (Rb) (Rn)； A3 是 C(O)Rh, -S (O)2Re，-C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S (O)2N(Rh)2, -C (=NORh) Rh, -N(Rh) C(O)Rh, -N (Rh)C(O) ORe, -N (Rh) S (O)2Re，-N (Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, 或-N(Rh)2; A4是环烷基，烷氧基，商烷氧基，或N(Rlm)2，其中每次出现的Rlm独立地是氢或烷基； 每次出现的Ra和R%各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3,Gld,或-(CRlaRlb) ； Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基，-(CRleRld) 3-(单环环烷基)，或卤代烷氧基烷基； Rd，在每一次出现时，各自独立地是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb)q3-A3, Gld，或-(CRlaRlb) Rcx 是烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rm 是氢，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rn 是卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rp 是氢，烷基，卤代烷基，-(CRlaRlb) q3-A3, -C (0) ORd, -C (0) Rd, Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ； Rq 是氢，烷基，卤代烷基，-N(Rb) (Rc)，- (CRlaRlb) 3-Α3，Gld,或-(CRlaRlb) q3-Gld ；或 Rp和R%与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-，6-，7-，或8-元环，其任选地被1、 2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代； A5 表示式(a), (b)，(c)，(d)，或(e) 25 权利要求1.根据式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合其中X4是0，S，S (0)，S (0) 2，或N (Rbx)；其中Rbx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C (0) 0 (烷基)，单环的环烷基，-(CRlld) 单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ql-Glc, - (CRlaRlb) ql-A2, - (CRlgRlh) q2-A4, -N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) C (0) ORd, -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)，-N (Rb) (Rc)，或-N=C (Rp) (Rq)；或 X4 和 A1—起是 N=N (Rra)；A2 是-C (0) Ra，-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．　　根据式（Ｉ）的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合其中Ｘ４是Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，或Ｎ（Ｒｂｘ）；其中Ｒｂｘ是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，－Ｃ（Ｏ）Ｏ（烷基），单环的环烷基，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ）－（单环杂环），－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ），－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－ＣＮ，或－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｇ２ｂ其中Ｇ２ｂ是单环环烷基或苯基；那么Ａ１不是Ｎ（Ｈ）２，Ｎ（Ｈ）（烷基），或Ｎ（烷基）２。Ａ１不是－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１－ＯＨ；和另一前提是当Ｘ４是Ｓ（Ｏ）２，和Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，或Ｒ２４各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４－Ｏ－烷基，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４－ＯＨ，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｃ（Ｏ基，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４－ＯＨ，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｃ（Ｏ）－（单环杂环），－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ），－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－ＣＮ，或－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５－Ｇ２ｂ其中Ｇ２ｂ是单环环烷基或苯基；那么烷基，卤素，ＯＨ，Ｃ１－Ｃ４烷氧基，Ｃ１－Ｃ４卤烷氧基，和Ｃ１－Ｃ４卤代烷基；前提是当Ｘ４是Ｎ（Ｒｂｘ）；其中Ｒｂｘ是氢，烷基或烷氧基烷基；和Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３，或Ｒ２４各自独立地是烷基，炔基，卤代烷基，－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４－Ｏ－烷自独立地是１、２、３、４、５或６；ｚ是０、１、２、３或４；和Ｒｂｘ，Ｒｂ，Ｒｅ，Ｒｆ，和Ｒｈ的，作为取代基或作为取代基的一部分的，单环环烷基和单环杂环，各自独立地是未被取代的是被１、２、３或４个独立地选自以下的取代基取代的：氧代，Ｃ１－Ｃ４－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２，或－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－ＣＮ；ｑ１，在每一次出现时，独立地是１、２、３或４；ｑ２和ｑ４，在每一次出现时，各自独立地是２，３，４，或５；ｑ３，在每一次出现时，是１，２或，３；ｑ５和ｑ６，在每一次出现时，各Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｎ（Ｒｆ）２，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ），－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３１ｄ）ｑ３－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－Ｃ（Ｎ（Ｒｆ）２，－Ｎ（Ｒｆ）２，－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ，－Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ），－Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－ＯＲｆ，－（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ，－（ＣＲ１ｃＲＧ１ｄ，Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ２－Ｃ４烯基，Ｃ２－Ｃ４炔基，卤素，Ｃ１－Ｃ４卤代烷基，ＮＯ２，－ＣＮ，－ＯＲｆ，－ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２，－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２，－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ，－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ，－Ｃ（Ｏ）一次出现时，独立地是氢，卤素，Ｃ１－Ｃ４烷基，或Ｃ１－Ｃ４卤代烷基；Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ和Ｒ３ｂ，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，Ｃ１－Ｃ４烷基，或Ｃ１－Ｃ４卤代烷基；Ｒｘ在每一次出现时，各自独立地是Ｒｈ，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ，或－Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ；条件是Ｒ１ｇ的至少一次出现是卤素，Ｃ１－Ｃ４卤代烷基，－ＯＲｈ，－Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ，或－Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ；Ｒ１ｈ，在每烷基，－ＯＲｈ，－Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ，或－Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ；Ｒ１ｇ，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ１－Ｃ４卤代烷基，－ＯＲｈ，－Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ｅ，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ），和－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；Ｒ１ａ，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，Ｃ１－Ｃ４烷基，或Ｃ１－Ｃ４卤代烷基；Ｒ１ｂ，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ２－Ｃ４烯基，Ｃ１－Ｃ４卤代ｈ，－ＣＮ，氧代，－ＯＲｈ，－ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ，－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｃ（Ｏ）Ｒｈ，－Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｎ（Ｒｈ）２，－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ，－Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２ＲＧ３，在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其中每个Ｇ３独立地是未被取代的或是被１、２、３或４个选自以下的取代基取代的：Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ２－Ｃ４烯基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WA卡罗尔，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US