本发明专利技术提供了一种连接有硫的化合物、其药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病的眼科疾病和紊乱的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物对相关申请的引用本申请要求享有于2008年9月5日提交的第61/094，841号美国临时专利申请和于2008年10月22日提交的第61/197，065号美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer' s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，所以在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关性黄斑变性(AMD)影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90%的年龄相关性黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关性黄斑变性(AMD) 的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生“盲”区。对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型黄斑变性会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型AMD的发病率。患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型特征可能为年龄相关性黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)” 或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。在其它的黄斑病变中，引起该疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患者估计在两百二十万，其中大约有120，000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明， 它们的视觉也通常受到严重的损害。青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特殊投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久性的变性。人们观察到越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，并且对防止神经节细胞变性或者使其逆向变性没有效果。最近的报道提出，青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病， 其类似于大脑中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其解释来自感光细胞的信号。阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段有限的时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全停止精神功能的逐步减退。近来的研究表明在患有AD的患者中，支撑神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的患者似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理。(参见 Giasson 等，Free Radic. Biol. Med. 32 1264-75 (2002) Johnson 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA99 :11830-35(2002) ；Dentchev 等，Mol. Vis. 9 184-90 (2003)) 神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现的能够提高视网膜神经细胞存活率，特别是感光细胞存活率的组合物和方法非常少。因此，存在着这样的需求确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基发色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生化链反应(Filipek等，Annu. Rev. Physiol. 65 851-79(2003)) 0视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中发色团重新转化为 11-顺式-构象(参见，例如，McBee 等，Prog. Retin. Eye Res. 20 :469-52 (2001))。 首先，发色团从视蛋白中被释放出，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi 等，J. Cell Biol. 164 :373-87 (2004))。在斯塔加特氏病(Allikmets等，Nat. Genet. 15 :236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR运输体的变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :7154-59(2000) ；Weng 等，Cell 98 13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA (异维A酸，Accutane ，Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止或减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :4742-47 (2003)) 13-顺式-RA 已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 :825-9 (1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其它人提出，13-顺式-RA通过与RPE65 (其为在眼睛本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种通式（Ｉ）的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、Ｎ－氧化物或药物前体：其中，Ｚ为键、－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－、－Ｘ－Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）－、－Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）－、－Ｘ－Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－或－Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）－Ｘ－Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）－；Ｙ为－ＳＯ２ＮＲ４０－、－Ｓ－Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）－、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）－或－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）－；Ｒ１和Ｒ２各自独立地选自氢、卤素、Ｃ１－Ｃ５烷基、氟代烷基、－ＯＲ６或－ＮＲ７Ｒ８中；或者Ｒ１与Ｒ２一起形成氧代基团；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３８和Ｒ３９各自独立地选自氢、Ｃ１－Ｃ５烷基或氟代烷基中；Ｒ４０选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或Ｃ－连接的杂环基中；或者Ｒ４０与Ｒ５和与它们连接的氮原子一起形成杂环；Ｒ１４和Ｒ１５各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或Ｃ－连接的杂环基中；或者Ｒ１４与Ｒ１５和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，Ｒ５与Ｒ１４或Ｒ１５和与它们连接的碳原子一起形成碳环或杂环；Ｒ３６和Ｒ３７各自独立地选自氢、卤素、Ｃ１－Ｃ５烷基、氟代烷基、－ＯＲ６或－ＮＲ７Ｒ８中；或者Ｒ３６与Ｒ３７一起形成氧代基团；或者非必须地，Ｒ３６和Ｒ１一起形成直键以提供双键；或者非必须地，Ｒ３６和Ｒ１一起形成直键，且Ｒ３７和Ｒ２一起形成直键以提供三键；Ｒ３和Ｒ４各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或Ｃ－连接的杂环基中；或者Ｒ３与Ｒ４和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者Ｒ３与Ｒ４一起形成亚氨基；Ｒ５为Ｃ２－Ｃ１５烷基、碳环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；Ｒ７和Ｒ８各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３或ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５中；或者Ｒ７与Ｒ８和与它们连接的氮原子一起形成Ｎ－杂环基；Ｘ为－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ３０）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＮＲ３５）－或－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ３５）－；Ｒ９和Ｒ１０各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８或碳环基中；或者Ｒ９与Ｒ１０形成氧代基团；或者非必须地，Ｒ９和Ｒ１一起形成直键以提供双键；或者非必须地，Ｒ９和Ｒ１一起形成直键，且Ｒ１０和Ｒ２一起形成直键以提供三键；Ｒ１１和Ｒ１２各自独立地选自氢、烷基、碳环基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３或ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５中；或者Ｒ１１与Ｒ１２和与它们连接的氮原子一起形成Ｎ－杂环基；各个Ｒ１３独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；各个Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３４和Ｒ３５独立地为氢或烷基；各个Ｒ２４和Ｒ２５独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个Ｒ３３独立地选自卤素、ＯＲ３４、烷基或氟代烷基中；且ｎ为０、１、２、３或４。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪峰，
申请(专利权)人：奥克塞拉有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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