治疗患者中ＡＭＤ、ＤＲ和／或视网膜水肿的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用药物有效量的选自下述的化合物： ＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2002年12月6日提交的U.S.S.N.60/431,401的优先权。本专利技术涉及用于治疗渗出性和非渗出性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病和视网膜水肿的超氧化物歧化酶模拟物。
技术介绍
在西方国家中，年龄相关性黄斑变性(AMD)是引起老龄人群视力损伤的最普遍的原因。渗出性或“湿性”AMD以脉络膜新生血管形成过量为特征，导致视网膜脱离和视力丧失。非渗出性或“干性”AMD以称为玻璃疣(drusen)的细胞碎片在视网膜色素上皮(RPE)下布鲁赫膜中的聚集为特征。渗出性AMD可通过激光凝固法或光动力疗法以有限的成功进行治疗，渗出性AMD发生于少数AMD患者中，但是它是一种发展更快的疾病形式。光动力疗法包括对受累区域给予化合物，当用适宜波长的光进行照射时，该化合物产生破坏周围血管的活性中间体。目前还没有可接受的疗法来用于治疗非渗出性AMD。在光感受器细胞中，视觉循环由11-顺式视黄醛的与视蛋白结合的席夫碱吸收光子开始，异构化为相应的全反式视黄醛衍生物。从视蛋白释放出全反式视黄醛，然后与磷脂酰乙醇胺缩合形成新的席夫碱NRPE(为N-视黄基磷脂酰乙醇胺的缩写)。该如此形成的NRPE被转运穿过光感受器细胞外膜，在此被水解为全反式视黄醛。酶将其还原为全反式视黄醇，之后转运至RPE细胞中，在此全反式视黄醇经酶异构化为11-顺式视黄醇，并氧化为11-顺式视黄醛。11-顺式视黄醛被转运回光感受器细胞中，在此该化合物形成与视蛋白结合的席夫碱，以完成该循环。 除了有助于通过再循环视黄醛来完成视觉循环外，RPE细胞的一个重要功能是通过吞噬它们废弃的外节并在RPE细胞溶酶体中将其消化以维持视网膜光感受器的持续重塑。随着年龄的增长，在溶酶体中出现称为脂褐素的不被消化的色素的聚集(认为玻璃疣的出现相当于脂褐素的聚集)。脂褐素吸收光谱中蓝色部分的光，发出光谱中黄色部分的荧光。该荧光将能量转移至邻近的氧原子，氧原子开始转变成活性氧簇(ROS)如超氧离子。这些ROS使溶酶体膜的磷脂氧化，从而破坏膜的完整性。随着膜的完整性被破坏，溶酶体的毒性成分滤入细胞溶胶中，导致RPE细胞死亡。没有它们维持RPE细胞，视网膜光感受器则不能参与视觉转导系统，因而导致失明(综述参见Winkler等人，Mol.Vision，Vol.532，1999，在线期刊；http://www.molvis.org/molvis/v5/p32；CA 132235390)。Nakanishi及其同事已经阐明了脂褐素的主要荧光成分的结构，并化学合成了该成分，称为A2E(Nakanishi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.9514609-14613，1998，以及其中引入的文献)。该化合物被认为如下经生物合成产生亲电子NRPE异构化为亲核烯胺1，接着与另一分子的全反式视黄醛聚合形成氮杂三烯2，经电环化闭合得到二氢吡啶3，自动氧化成N-(2-羟乙基)吡啶鎓分子A2PE，通过磷脂酶D将磷酸酯进行酶水解，得到A2E。具有两个大的疏水性“尾端”和一个带电荷的极性“头端”的分子——A2E的化学结构提示其具有破坏细胞膜的类似去污剂的倾向。该分子的这种性质与其光氧化能力一起形成化合物对RPE细胞的毒性作用的重要组成(综述参见Nakanishi等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.111533-1540，2001)。 通过下述发现已经强调了将全反式视黄醛有缺陷地转运出光感受器细胞在AMD疾病过程中的关键作用当遗传突变杂合表达时，其与非渗出性AMD相关，其中所述的遗传突变当杂合存在时可导致罕见的快速黄斑变性，称为斯塔加特疾病(Dean等人，Science，Vol.2771805-1807，1997)。该基因称为ABCR(为视网膜ATP粘合盒转运蛋白的缩写)基因，其蛋白质产物(也称rim蛋白质)利用ATP水解所释放的能量将分子转运穿过细胞膜。人们认为转运物的底物是上述提及的席夫碱NRPE。由于缺少足够的功能性转运蛋白，底物NRPE在光感受器细胞中聚集，而不是被转运出以还原为视黄醇。与视蛋白中释放的全反式视黄醛分子缩合，并如上进一步反应，生成A2E。A2E和光感受器细胞外节的剩余部分一起被RPE细胞摄取，在溶酶体中聚集。支持该假说的是由Travis等人所公开的如下内容在其ABCR基因中杂合有突变的小鼠中，A2E在RPE细胞中的聚集比正常对照组快得多(Travis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.977154-7159，2000)。一些研究已经推断在模拟视网膜中条件的情形下，将脂褐素暴露于光和氧可导致细胞膜过氧化和细胞死亡。Wihlmark等人公开与没有脂褐素存在的情形下经照射所得的对照组相比，用蓝光照射含有负荷脂褐素的溶酶体的RPE细胞使细胞膜过氧化增加和细胞存活力降低(Wihlmark等人，Free Radical Biol.Med，Vol.221229-1234，1997)。Boulton和Shamsi已经公开对所培养的RPE细胞给予脂褐素并将它们暴露于光中，在24小时后，细胞存活力的降低超过40％，并且溶酶体(包括超氧化物歧化酶(SOD))的酶活性和抗氧化活性降低(Boulton和Shamsi，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，Vol.423041-3046，2001)。从这些以及其它证据可以看出，在处理氧化代谢的毒性副产物的身体天然防御机制中存在的某些缺陷在AMD的发展中起重要作用。该防御体系的一个重要组成是SOD酶家族。这些酶含有低价金属(MnII或CuI/ZnI双核连接)，其催化高活性的超氧自由基阴离子歧化为毒性较低的物质O2和H2O2。如果未被淬灭，超氧阴离子可(以其质子化形式)从脂肪酸的烯丙基位点提取氢，导致膜被破坏。此外，超氧阴离子可与NO反应生成过亚硝酸盐，超氧阴离子是确信在NO生成过量的不利生物效应中扮演重要角色的有效氧化剂。 Boulton等人所公开的内容提示了SOD在增强RPE细胞存活力中的潜在重要性，他们已经报道在脂褐素的存在下通过照射脂膜、蛋白质和酶而引起的损害效应可通过加入SOD而显著降低(Boulton等人，J Biol.Chem.，Vol.27423828-23832，1999)。即使就渗出性AMD而言，对日本受试者的最新研究揭示了这种疾病形式与SOD基因中突变的显著相关性，这与SOD酶的靶向序列中缬氨酸/丙氨酸的取代相一致(Isashiki等人，Am.J.Ophthalmol.，Vol.130769-773，2000)。因此，增强SOD功能可成为预防渗出性和非渗出性AMD发展的可行目标。氧化应激还促进糖尿病诱导的血管及神经功能障碍。所有形式的糖尿病导致视网膜、肾小球和外周神经出现糖尿病性特异性微血管病变(M.Brownlee，“糖尿病并发症的生物化学和分子细胞生物学”(Biochemistryand Molecular Cell Biology of Diabetic Complications)，Nature，Vol.414813-820，2001)。与糖尿病相关的氧化损伤的主要来源是超氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：P·G·科林寇，R·J·科利尔，M·R·赫勒贝格，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：
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