用于治疗的可移植的丙烯酰胺共聚物水凝胶制造技术

本发明专利技术的水凝胶是Ｎ－取代的异丁烯酰胺或者丙烯酰胺，交联剂与复合糖或其衍生物，组织粘着肽或者具有抗体的聚合物共轭体的共聚物。该聚合物是多相的，有弹性和可变形的，并且具有含量为至少约８０％的平衡水。其可以用于在例如发育的和成熟的神经系统中的组织再生和器官修复。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及聚合物水凝胶。更具体地说，本专利技术涉及用于治疗的多孔的可移植的聚合物水凝胶，例如，其可以用于软器官任何部分的内部组织置换，用于创伤治愈，用于组织再生，和用于全身(尤其是发育的和成熟的神经系统中)的器官修复等类似的治疗中。本专利技术尤其针对一种聚合物水凝胶，移植后，该水凝胶变成一种多孔基质(其中填充有生物体液和分子，形成所谓的器官样水凝胶)，并且通过尔后的组织和血管向内生长，逐渐整合进宿主。本专利技术也涉及将活组织细胞，前体细胞或遗传修饰的细胞引入这样的聚合物水凝胶内，产生生物杂种材料的方法，所说的杂种材料对三维细胞培养或对组织重构有用。本专利技术也涉及产生按照本专利技术的聚合物水凝胶的方法，并涉及由以上提及的方法产生的生物杂种材料。最后，本专利技术涉及通过移植进按照本专利技术的聚合物水凝胶或生物杂种材料，治疗中枢神经系统，尤其是脊髓和视神经，或外周神经，或其它组织的损坏部分的方法。
技术介绍
器官移植目前是缓和器官衰竭、恢复或改善器官功能和功效的唯一的选择。然而，器官移植疗法的一些弊端是潜在的供体对受体的疾病传播、供体器官的短缺和有限的可获得性以及可能的免疫交叉反应。这样，例如，脊髓移植既不是临床上也不是生物学上可行的，因此对SCI患者没有可供使用的治疗方法，而仅在美国就有250,000个慢性瘫痪的患者，并且每年增加10,000个新的SCI患者。另一方面，细胞移植、转移或注射到体内替换或恢复损失的细胞或组织器官的一部分不能适当地形成新的组织，这是由于缺乏支持性胞外基质(对扩展和组织进入与宿主器官接触的整体结构所必需的组织框架)。此外，细胞需要置于生理学上等同的环境(其有利于营养物，氧，体液以及细胞组分的扩散)中，以便在移植后保持高的细胞存活性和生长潜力。本专利技术的多孔水凝胶是以间质液体或水饱和的可变性的多孔聚合物基质，因此提供了必需的组织构架和水化空间，由此细胞可以以一种正确的组织学结构增殖和装配成超细胞组织体系结构中，获得一种功能性新组织(neotissue)。在文献中已经公开了采用各种移植材料尝试在脊髓(动物模型)中恢复损伤时，脊柱内移植的不同的实验策略，所说的移植材料可以分成两个大类(1)生物组织和(2)修复材料。在第(1)类中包括使用向脊髓的桥损伤(如胎儿神经组织)的供体组织移植物，同质的自体移植物或同种移植物，异源移植物或异种移植物，如(a)固体移植物(例如.Bregman，脑研究进展，34,265,1987；Houle和Reier，化合物神经学杂志(J.Comp.Neurol.),269,535,1988)或如(b)包括混合的神经组织细胞的悬液移植物(例如Goldberg和Bernstein，神经科学研究杂志，19,34,1988；Hoovler和Wrathall，神经病理学学报，81,303,1991)；以培养的敏感神经元重组的Schwann细胞(Kuhlengel等，化合物神经学杂志(J.Comp.Neurol.),293,74,1990)未成熟的星形细胞(例如，Bernstein和Goldberg，神经学神经科学研究，2,261,1991)；神经组织细胞前体(Monteros等，神经科学进展，14,98,1982)和永久移植生长的细胞系(Zompa等，国际神经科学进展杂志(Int.J.Dev.Neurosci.),11,535,1993)；包括培养的非神经细胞的外周神经区段(Wrathall等，神经病理学学报，57,59.1982)或者用胚神经组织(Horvat等，神经学神经科学研究，2,289,1991)。对第(2)类修复材料，已经公开的包括纯的胶原基质(de la Torre和Goldsmith，脑研究通讯，35,418,1994；Marchand和Woerly，神经科学。36,45,1990；Gelderg，脑研究，511,80,1990)，包含神经活性剂的(Goldsmith和de la Torre，脑研究，589,217,1992)或包括培养的神经移植物的(Bernstein和Goldberg，脑研究377,403,1986)；处理过的硝基纤维素移植物(treated nitrocellulose implants)(Schreyer和Jones，脑研究进展，35,291,1987；Houle和Johnson，神经科学通讯。103,17,1989)；胶原移植物(Paino等，J.Nemocytol.,23,433,1991)和包含Schwann细胞的聚(丙烯腈-氯乙烯)的聚合物引导管)(Xu等，化合物神经学杂志(J.Comp.Neurol.),351,145,1995)。这些方法十分专注于促进轴索再生，其采用各种组织基质作为新轴突的来源，或者采用复合修复基质支持和指导生长的轴突，而不涉及由大批宿主组织的再生和创伤愈合的改型修复的临床相关脊髓组织或人脑组织，例如在损伤后移去坏死的或伤疤组织后。已公开了聚合物水凝胶作为神经系统的移植物(Woerly等，生物材料，11,97,1990；Woerly等，生物材料，12,197,1991；Woerly等，神经移植塑料杂志3,21,1992；Woerly等，细胞移植，2,229,1993；Woerly等，神经移植塑料杂志5,245,1995)。这些水凝胶由在水中的自由基聚合制备，采用过硫酸铵和偏亚硫酸氢钠(metabisulfite)或过硫酸钠和抗坏血酸作为氧化还原引发剂，用羟乙基甲基丙烯酸酯(pHEMA)，甲基丙烯酸缩水甘油酯(pGMA)或N-羟丙基甲基丙烯酰胺(pHPMA)或者包含上述单体的组合物以及交联剂进行，所述交联剂是乙二醇和四亚乙基二醇二甲基丙烯酸酯或亚甲基双丙烯酰胺。这些凝胶典型地是均相的和不透光的，具有双重孔隙率，包括开的(可进入的孔体积)和闭的孔，如汞孔隙计数据和扫描电子显微术所显示的；这些凝胶的典型的多孔结构是由如附图说明图1所示的环状交叉片段的平行圆柱形毛细管形成的，具有7-13μm的平均孔径。分孔隙率(fractionalporosity)对pHEMA水凝胶而言在50％-85％的范围内，对pGMA水凝胶而言在60％-65％的范围内，对pHPMA水凝胶而言在70％-94％的范围内。水凝胶的至少50％的孔体积被1.2-4μm的孔(pHPMA水凝胶)，pGMA的6-13μm的孔(pGMA)和10-14μm的孔(pHPMA)占据。人们发现它们的生物活性取决于胶原向交联网络中的引入和共聚合。申请人的在脑中的实验性移植(显示某种程度的组织修复)可以按照组织向内生长至均相凝胶基质的程度而达到。按照单体的组成和添加的官能团，这一反应是可变的。然而，均相水凝胶常引起纤维状囊的形成，所述的囊易于使宿主与移植物分离。这是由于这些凝胶的不足以与活的神经组织的性质相匹配的机械性质，和由于较少比例体积的大孔。在脊髓中，这些均相水凝胶不整合进宿主，并迅速被结绨组织与神经胶质伤疤轴突包裹，而不穿入轴突或组织组分，如图2所示。此外，有一种限制可以产生的表面区域的物理因素，由在这些均相凝胶中的圆柱形孔产生的成功的组织相互作用的一个重要参数。对凝胶的固定体积而言，所说的表面区域达到占据凝胶总体积的单一孔的最大半径的限度。另一方面，通过减小孔尺寸增本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗的聚合物水凝胶，所说的水凝胶是以下物质的共聚物，（ａ）Ｎ－取代的异丁烯酰胺或者丙烯酰胺，（ｂ）交联剂，和（ｃ）选自下组的可共聚的材料：复合糖，糖衍生物，组织粘着肽以及具有脂质衍生物抗体的聚合物共轭体，所说的聚合物水凝胶是多相的，有弹性和可变形的，并且具有含量为至少约８０％的平衡水。

【技术特征摘要】
US 1996-10-16 08/731,4841．一种用于治疗的聚合物水凝胶，所说的水凝胶是以下物质的共聚物，(a)N-取代的异丁烯酰胺或者丙烯酰胺，(b)交联剂，和(c)选自下组的可共聚的材料复合糖，糖衍生物，组织粘着肽以及具有脂质衍生物抗体的聚合物共轭体，所说的聚合物水凝胶是多相的，有弹性和可变形的，并且具有含量为至少约80％的平衡水。2．按照权利要求1的聚合物水凝胶，其中(a)所说的N-取代的异丁烯酰胺或者丙烯酰胺选自N-单烷基和N,N-二烷基异丁烯酰胺和丙烯酰胺，(b)所说的交联剂包括丙烯酰胺或其前体，(c)所说的可聚合的材料是糖，该糖选自葡糖胺、N-乙酰葡糖胺和神经氨酸的N-乙酰衍生物。3．按照权利要求2的聚合物水凝胶，其中所说的烷基含有1-2个碳原子。4．按照权利要求3的聚合物水凝胶，其中所说的烷基是羟烷基或氨烷基。5．按照权利要求1的聚合物水凝胶，其中所说的平衡水的含量为至少96％。6．按照权利要求1的聚合物水凝胶，其中所说的水凝胶是共价交联的，实质上不透明的，并且构成一种多相的材料。7．按照权利要求6的聚合物水凝胶，其中所说的水凝胶显示出明显的相分离结构，该结构是由约1-10μm的聚合物微粒形成的，由此，使得在所说的水凝胶用于与宿主组织接触时给出相对粗大的孔区域，在与向内生长的组织接触时给出相对细小的孔区域。8．按照权利要求1的聚合物水凝胶，其具有大孔结构，该结构具有至少80-90％的分孔隙率，至少100平方米/克的比表面区域，约15-35μm的中值孔径，测定值至少10μm(等于100％的水凝胶分孔隙率)的孔的多孔体积；20-30μm范围内的超孔特征。9．一种制备用于治疗的聚合物水凝胶的方法，该方法包括(a)将交联剂溶解在具有自由基聚合引发剂的溶剂中，以形成溶液，(b)将N-取代的异丁烯酰胺或丙烯酰胺加入到(a)中获得的溶液中，以形成混合物，(c)在有效给出所说的聚合物凝胶的条件下，将可聚合的材料的溶液加入到(b)中获得的混合物中，所说的可聚合的材料包括复合糖，复合糖衍生物，组织粘着肽或具有脂质衍生物抗体的聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：S沃尔利，
申请(专利权)人：有机凝胶加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]