可用于快速凝血和止血的止血聚合物制造技术

此处提供了新的止血聚合物组合物，该聚合物组合物包含含不带电荷的有机羟基的物质和含至少卤素原子和环氧基之一的物质，其特征为在创伤或出血点诱导快速凝血和止血。此处还提供了使用这种新聚合物组合物的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

创伤在本质上是对组织完整性的破坏，创伤愈合指导致创伤收缩、闭合、和愈合的一系列复杂的生物化学和细胞事件。创伤处理指保护创伤免于可能延误愈合过程的其它创伤和/或环境因素。为此目的，提倡包括使用抗生素和适当敷料的联合的系统和局部处理，以促进创伤愈合。创伤敷料的主要功能是通过模拟上皮的天然屏障功能来提供最佳愈合环境。因此，在实践中，创伤敷料最低限度应当i)控制出血，ii)在愈合开始前从外部环境分隔并保护创伤或出血点，iii)预防进一步的污染或感染，并iv)在创伤表面维持潮湿的微环境。公认创伤或出血点的感染促进进一步的组织损伤和炎症，由此可能阻碍创伤愈合。这种污染可能由于与被感染物体的接触或者污垢、尘埃、或微生物的侵入，或发生于损伤时或随后来自主体自身皮肤。结果，随后的进一步创伤修复被炎症的发展所阻碍，包括血管渗漏、裂解性酶类的释放和激活、自由基的产生、氧的消耗、和组织神经末梢的敏化。因此，假如限制炎症的措施不危害组织的抗感染能力和重要的巨噬细胞功能，则这些措施将促进创伤愈合。局部出血的控制在创伤处理中是至关重要的，尤其是在军队以及民间的使用中，诸如外伤治疗和一般性急救措施。当建议进行控制出血的尝试时，如下文所述，控制出血的传统方法具有许多缺点。控制局部出血(包括外部出血)的传统方法提倡使用能够吸收250ml血液的棉纱布垫。这种用法在军队中很常见，特别是在民间外伤医疗包中。然而，由于棉垫不能启动或加速凝血，通常认为它们是消极敷料。控制出血(即创伤闭合)的另一种方法提倡使用外科缝合线和缝合器。虽然认为缝合线为创伤提供足够支持，但是缝合线在创伤处引起额外创伤(因为针和线需要穿过组织)、费时，而且在皮肤上留下难看的疤痕。外科缝合器经改进加速创伤闭合且提供改进的整容效果。已知这些方法产生额外创伤，且需要使用辅助器械，通常是用于安置并使用它们的昂贵器械。创伤愈合是涉及诸如细胞、细胞外基质(ECM)成分和细胞微环境等因素的复杂过程。本质上，所有创伤愈合都涉及损伤组织的修复或替换。虽然所有这些过程都涉及某些基本原则，但是这些修复或替换的精确本质取决于所涉及的组织。作为背景，作为止血过程的一部分，凝块形成常常是应答外伤的救命过程，并能够阻滞切断的血管中的血流。另外，常常需要启动或增强身体自身的止血过程。例如，严重创伤后，受害人在终止创伤引起的出血中可能需要补充援助。通过复杂的级联反应(称为凝结级联)发生的凝血，涉及经由Xa因子、钙、和其它辅助物质的相互作用，由凝血酶原形成凝血酶。关于凝血级联的出色综述，读者可以拜读K.G.Mann的文章，国际血栓和止血学会第17次会议，Medscape，1999年，此处引用全部内容作为参考文献。在创伤愈合中，凝结级联的最后阶段导致不溶性纤维蛋白的形成，即形成血凝块的不溶性结构。纤维蛋白由纤维蛋白原在存在其它血浆成分时形成，最值得注意的是凝血酶和因子XIII，其中凝血酶将纤维蛋白原和因子XIII转变成它们的活性形式。在血液循环系统中，凝血酶不以活性状态而以无活性前体凝血酶原的形式存在。但凝血酶通过通常称为外在和内在途径的两种机制之一激活。当血液在体外接触玻璃(如试管)或其它带负电的表面时，内在途径激活凝血酶。另一方面，当血液接触产生组织型促凝血酶原激酶的损伤组织时，外在途径激活凝血酶。经过过去的十年，对创伤愈合过程的更好理解及现代外科缝合技术的改进显著改进了创伤治疗。这些改进又促进了适当补充材料的使用，诸如纤维蛋白胶水、密封剂或粘合剂，从而加速止血并优化创伤闭合的条件和控制。还包括在创伤处理中使用凝血酶的建议。使用外源凝血酶作为凝结增强剂或止血剂在本领域是已知的。例如，凝血酶通常用于外科或紧急情况。通常将其以粉末或溶液形式局部应用于创伤或出血点。然而，使用凝血酶作为用于诱导凝结和止血的单一试剂被限制于较小的凝块或损伤。单独使用常常是不够的，而且需要补充以发挥效果。在更广泛的出血中，它通常用于将凝血酶保持于期望位置的基质上，由此提供凝块形成的结构。本领域已知的基质材料包括纤维蛋白泡沫状组合物和凝胶状海绵。然而，甚至在与这些基质材料的结合中，通常认为凝血酶不能在动脉出血中诱导凝结和止血。使用凝血酶作为诱导凝结的佐剂的另一种方法涉及在创伤处与经分离的血浆一起应用凝血酶。含纤维蛋白原和凝血酶作为组织或止血剂、胶合剂、或密封剂的治疗性组合物是已知的。参阅E.P.Cronkite等人，J.A.M.A.124976，1944；及R.T.Tidriek和E.D.Warner，外科(Surgery)1590，1944。血浆，正如其名，指血液的液体部分。血浆的主要成分是蛋白质、阴离子、和阳离子。蛋白质包括清蛋白和球蛋白。阴离子主要是氯化物和重碳酸盐，阳离子主要是钠、钾、钙和镁。血浆还循环免疫球蛋白和用于形成凝块的几种重要成分。经分离的血浆通常在需要前几小时由自体或非自体血液来源获得，并冻存、冷沉淀、然后在出血点与凝血酶结合前融解。来自自体血液来源的血浆的优点是其使用排除了人类病毒传播的顾虑。然而，使用这种制剂的缺点包括不可预知的粘合强度。另外，可能只能获得有限数量的产物，而不能满足需要。因此，由于血浆必须在使用前几小时或通常一天前获得，使得为了促进凝血使用经分离的血浆作为凝血酶佐剂受到显著阻碍。当紧急情况发生而没有足够时间或因为其它原因不能分离血浆时，问题更严重了。非自体血浆的优选供体是除了人类之外的其它哺乳动物。然而，近年来对于使用患者以外来源的血液产品的顾虑，即向患者传播传染病的风险，严重妨碍了非自体血浆的使用。综上所述，以前的技术提出了基于纤维蛋白原的疗法，正如基于凝血酶的疗法，这种方法也有许多缺点。纤维蛋白原是在所有脊椎动物血浆中发现的可溶性蛋白质，当与凝血酶接触时，聚合成为不溶性凝胶样网状结构。纤维蛋白原的聚合形式称为纤维蛋白。由纤维蛋白原到纤维蛋白的转变在脊椎动物的正常止血中是决定性的。纤维蛋白原在血浆蛋白质中占大约2-4g/L。纤维蛋白原分子是单体，分子量约为340,000，是杆状或椭圆形粒子。已经确认，纤维蛋白原的循环形式由2个相同单位的二聚体组成，每个单位包含3种多肽，称为α、β和γ。“A”和“B”表示氨基末端的两条小肽，分别称为血纤肽A和血纤肽B。在纤维蛋白原的转变中，凝血酶由纤维蛋白原切下血纤肽A，产生纤维蛋白I复合物，随后切下血纤肽B，产生纤维蛋白II复合物。对血纤肽A和B的这种切割将纤维蛋白原的分子量降低了非常小的量，即340,000道尔顿中的大约6,000，但是暴露了聚合位点。纤维蛋白原蛋白质包含对最终组装成纤维蛋白网状结构重要的大量结合位点。关于纤维蛋白原结构的详细综述，参阅B.Blomback，“纤维蛋白原和纤维蛋白的形成及其在纤维蛋白溶解中的作用”，J.Goldstein编，《血液生物技术》(Biotechnology of Blood)，第11章，第225-269页，Butterworth-Heinemann出版社，马萨诸塞州波士顿市，1991。关于凝血的机制和纤维蛋白原的结构的综述，参阅C.M.Jackson，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)49765-811，1980；及B.Furie和B.C.Furie，细胞(Cell)53505-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提供干的止血区的干的、可除去的、储存稳定的、无菌的创伤敷料，该敷料所含基质包含促止血量的止血剂，该止血剂在创伤面与止血区之间的接触面上加速凝血和凝块形成。

【技术特征摘要】
US 1999-4-13 09/290,846;US 1998-11-12 60/108,1851.一种提供干的止血区的干的、可除去的、储存稳定的、无菌的创伤敷料，该敷料所含基质包含促止血量的止血剂，该止血剂在创伤面与止血区之间的接触面上加速凝血和凝块形成。2.权利要求1的创伤敷料，其中所述止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。3.一种干的、无菌的、可除去的创伤敷料，含底物和权利要求1的创伤敷料。4.权利要求1的创伤敷料，其中含不带电荷的羟基的底物是碳水化合物、多糖或多元醇。5.权利要求1的创伤敷料，其中碳水化合物是蔗糖或山梨醇。6.权利要求4的创伤敷料，其中多糖是葡聚糖、淀粉、藻酸盐或纤维素。7.权利要求6的创伤敷料，其中所述多糖是葡聚糖。8.权利要求1的创伤敷料，其中多元醇是聚乙烯醇。9.权利要求1的创伤敷料，其中含卤素原子的物质是表氯醇或二氯醇。10.权利要求1的创伤敷料，其中含环氧基的物质是二环氧丁烷、二环氧丙基醚、或乙二醇-二环氧丙基醚。11.权利要求1的创伤敷料，其中止血聚合物组合物还包含至少一种胶原、纤维蛋白原和凝血酶。12.权利要求1的创伤敷料，还包含药物试剂。13.权利要求12的创伤敷料，其中所述药物试剂是抗炎症止痛剂、类固醇抗炎症试剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、杀菌剂或消毒剂、血管收缩剂、化疗药物、抗生素、角质层分离剂、烧灼剂、抗病毒药物中的至少一种，及其混和物。14.一种用于在出血或创伤处阻滞出血并诱导快速凝血和凝块形成的方法，包括将权利要求1的干的创伤敷料应用于所述创伤或出血点，时间足以在该位点诱导快速凝血，且在该出血或创伤处凝血后除去创伤敷料。15.权利要求14的方法，包括通过将干的创伤敷料含止血剂的表面压在创伤或出血点表面来应用干的创伤敷料一段时间，直到在止血面与创伤或出血点表面之间的接触面上发生凝结。16.权利要求14的方法，包括通过使用钳子或压力调控注射器来应用干的创伤敷料，从而在创伤或出血点表面与干的创伤敷料的干的止血区之间接触面上加速凝血和凝块形成。17.权利要求14的方法，包括在大约4-20分钟的时间内诱导凝血。18.权利要求17的方法，其中时间范围为6至约10分钟。19.权利要求14的方法，包括通过干的创伤敷料的干的止血区诱导凝血和止血。20.权利要求14的方法，包括在不加入外源凝血酶的情况下，通过使试剂区所含的聚合物组合物接触血液或出血组织来诱导凝血和止血。21.权利要求14的方法，包括吸引并激活血小板和凝结因子，它们由于干的创伤敷料的止血区所含止血聚合物组合物而通常在创伤的出血表面和止血区的血液中被发现。22.权利要求14的方法，包括通过止血聚合物组合物在出血点内浓缩血液纤维蛋白原。23.权利要求22的方法，其中经浓缩的纤维蛋白原吸引并激活在出血点内血液中发现的血小板和凝结因子。24.一种提供抗微生物止血区的干的、无菌的创伤敷料，该敷料所含基质包含促止血量的止血剂和有效量的抗微生物试剂的复合物，其中促止血量的止血剂足以在创伤或出血点表面与试剂区之间的接触面上有效加速凝血和凝块形成。25.权利要求24的创伤敷料，其中所述止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。26.一种适用于在创伤或出血点快速阻滞出血并诱导凝块形成的止血贴剂，该贴剂含有干的、无菌储存稳定的、柔性的基质，该基质只在其提供干的止血区的一侧包含止血剂组合物，该贴剂在创伤或出血点表面与贴剂试剂区之间的接触面上有效加速凝血和凝块形成。27.权利要求26的止血贴剂，其中止血剂含有一种干的止血聚合物组合物，该组合物包含含有机羟基的不带电荷物质与含至少卤素原子或环氧基之一的双官能物质的反应产物，所述双官能物质能够与不带电荷物质的有机羟基发生反应。28.权利要求26的止血贴剂，其形式可用于阻滞实质器官损伤的出血。29.权利要求26的止血贴剂，其中基质是可生物降解的。30.权利要求29的止血贴剂，其中可生物降解的基质选自吸收性明胶、藻酸钙、藻酸钙/钠、胶原、和氧化再生纤维素。31.权利要求30的止血贴剂，其中可生物降解的基质是吸收性明胶。32.一种无菌包装，它包含外部保护层和权利要求26的止血贴剂。33.一种用于止住创伤出血的方法，包括将权利要求26的止血贴剂应用于创伤表面，时间足以止住所述出血。34.一种用于在出血或创伤处加速快速凝血和凝块形成的方法，包括将权利要求26的止血贴剂含止血剂的表面应用于创伤或出血表面一段时间，直到在止血贴剂与创伤或出血点表面之间的接触面上发生凝结，并在该创伤或出血点形成凝块后除去止血贴剂。35.权利要求34的方法，其中时间范围为约4-20分钟。36.权利要求34的方法，包括将止血贴剂含止血剂的表面压在创伤表面上一段时间，直到在止血贴剂与创伤表面之间的接触面上发生凝结。37.一种绷带，包括(i)适合直接应用于创伤或出血点的中央部分；...

【专利技术属性】
技术研发人员：KC科克鲁姆，RA冈瑟，SA杰姆特鲁德，FM贝宁西格，
申请(专利权)人：聚合体生物科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]