２，４，５－三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途制造技术

本发明专利技术提供治疗有效的２，４，５－三取代的咪唑化合物、其制备方法及其包括该化合物本身或与其它药剂组合的组合物。本发明专利技术还提供该化合物作为抗菌剂的用途。该化合物的抗菌性质包括抗菌性和／或抗真菌活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗菌化合物领域，更具体而言，涉及2，4，5-三取代的咪唑化合物在治疗微生物感染中的用途。
技术介绍
目前急需具有广谱抗菌活性的化合物来制备新的抗菌剂。由社区和医院内微生物病原体引起的感染性疾病的发病率增加是世界性的健康忧患。有报道说严重的侵入性感染是癌症治疗以及骨髓移植和大外科手术的主要并发症。感染也是患有血液恶性肿瘤和/或AIDS的免疫妥协患者的主要忧虑。在细菌性病原体中，目前多耐药性已经显著增加。例如，金黄色葡萄球菌(耐甲氧苯青霉素的或MRSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)已经对大多数常用抗生素产生了耐药性，以至于对它们具有同样活性的可利用的抗生素只有糖肽类、万古霉素和替考拉宁。金黄色葡萄球菌是引起医院获得性菌血症的一个主要原因，菌血症能引起从表浅皮肤感染到致命疾病等广范的疾病，如血流感染、心内膜炎和肺炎(Diekema et al.Clin.Infect.Dis.2001，32S114-132)。已经对多种抗生素产生耐药性的其它人病原体包括肺炎链球菌(引起医院感染的主要原因)和铜绿假单胞菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌(最普遍的社区获得性呼吸病原体；Hoban et al.Clin.Infect.Dis.2001，32S81-93)。由于许多原因，真菌感染也成为主要的健康忧患，所述原因包括当前应用的有限数量的抗真菌剂、对以前的抗真菌剂耐药的种类的发生增加和对机会性真菌感染有危险的免疫妥协患者的人群增长。最常见的临床真菌分离物是白色假丝酵母(包括全部分离物的约19％)。在一项研究中，将近40％的全部医院获得性感染死亡是由于真菌(Sternberg，Science，1994，2661632-1634)。因此，需要抗菌剂的新种类以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题和现存抗生素抗慢生长的有机体的普遍缺乏效力的问题。已经表明杂环化合物，特别是杂环吡咯衍生物具有广谱生物活性。具有感兴趣的生物活性的一类化合物是咪唑类(含有5元杂环吡咯的衍生物)。具有不同取代模式的咪唑衍生物的广泛生物活性已有报道(Lee等，Nature 1994 327739-745；Abdel-Meguid等，Biochemistry，1994，3311671；Heerding等，Bioorg Med.Chem.Lett.2001，112061-2065；Bu等，Tetrahedron Lett.1996，377331-7334；LewisJR.Nat.Prod.Rep.1999，16389-418；Lewis JR.Nat.Prod.Rep.1998，15417-437和371-395)。芳基-咪唑衍生物的生物活性已有报道，例如，这些化合物在癌细胞中能起多耐药调节剂(Zhang等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，102603-2605)、p38MAP激酶抑制剂(Adams等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11867-2870，McLay et.al. Bioorg Med.Chem.2001，9537-554)和细胞因子抑制剂(美国专利5,656,644；5,686,455；5,916,891；5,945,418；和6,268,370)，以及细菌生长抑制剂(Antolini etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，91023-1028)的作用。最新报道表明，三芳基-咪唑化合物能起p38MAP激酶抑制剂的作用(例如，参LoGrasso等，生物化学，1997，3610422-10427)和起癌细胞中多耐药调节剂的作用(Sarshar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，102599-2601)。然而，发现这些化合物主要是作为产生颜色的试剂(美国专利4,089,747；5,024,935；5,047,318；5,496,702；5,514,550和5,693,589)和作为光聚合引发剂(美国专利6,117,609和6,060,216)，通常它们以二聚体形式存在。 提供
技术介绍
是为了说明申请人认为与本专利技术可能相关的已知技术。其既不能作为对本专利技术必要的解释，也不能作为对本专利技术的限制。任一前述的信息构成了本专利技术的现有技术。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一类具有抗菌活性的2，4，5-三取代的咪唑衍生化合物。根据本专利技术的一个方面，提供具有结构式(I)的化合物或其盐作为抗菌剂的应用 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂芳基或R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。根据本专利技术另一实施方案，提供了具有结构式(I)的化合物或其盐在治疗或预防需要这种治疗的动物中的细菌感染或与其相关的疾病或病症中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了具有结构式(I)或其盐的化合物在制备抗菌组合物中的用途。根据本专利技术的另一方面，提供了抑制微生物细胞生长或增殖的方法，其包括使所述微生物细胞与有效量的具有通式(I)的化合物或其盐接触。根据本专利技术的另一方面，提供了一种抗菌组合物，其包括有效量的具有通式(I)的化合物或其盐和载体、稀释剂或赋形剂。根据本专利技术的另一方面，提供具有下述结构式的化合物或其盐 其中R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂芳基，或R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂芳基；R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基；R10为H、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基。根据本专利技术的另一方面，提供具有下述结构式的化合物或其盐 其中Ph1和Ph2独立地选自苯基或取代的苯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基；R10为H、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基；前提是该化合物不是本文档来自技高网...

【技术保护点】
在本专利技术的实施方案中，要求的专有权利或特权定义如下：具有结构式（Ⅰ）的化合物或其盐作为抗菌剂的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ１为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；Ｒ２和Ｒ３独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂芳基或者Ｒ２和Ｒ３与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和Ｒ４为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。

【技术特征摘要】
CA 2002-8-19 2,398,765在本发明的实施方案中，要求的专有权利或特权定义如下1.具有结构式(I)的化合物或其盐作为抗菌剂的用途 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、或取代的杂芳基或者R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。2.根据权利要求1的用途，其中所述的抗菌剂用于治疗或预防有需要的动物中的微生物感染。3.根据权利要求1的用途，其中所述的抗菌剂配制进化妆产品、个人护理产品、清洁剂、抛光剂、涂料、喷雾剂、肥皂或洗涤剂。4.具有结构式(I)的化合物或其盐在治疗或预防有需要的动物中微生物感染或与其相关的疾病或病症， 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基或取代的杂芳基或者R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。5.根据权利要求4的用途，其中所述的结构式I的化合物与一种或多种抗菌剂联合使用。6.根据权利要求4或5的用途，其中所述的微生物感染或与其相关的疾病或病症为细菌感染或与其相关的疾病或病症。7.根据权利要求4或5的用途，其中所述的微生物感染或与其相关的疾病或病症为真菌感染或与其相关的疾病或病症。8.根据权利要求6的用途，其中所述的细菌感染或与其相关的疾病或病症是由下述细菌引起的干燥棒状杆菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、阴沟肠杆菌、粪肠杆菌(Enterobacter faecalis)、屎肠球菌、大肠杆菌、大肠杆菌0157:H7，流感嗜血菌、幽门螺杆菌、单核细胞增多性李斯特杆菌、粘膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟菌、铜绿假单胞菌、肺炎球菌类、肠沙门氏菌、鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌K147、表皮葡萄球菌、鼠伤寒葡萄球菌(Staphylococcustyphimurium)、缓症链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、霍乱弧菌、结核分支杆菌、非洲分枝杆菌、鸟细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumavium-intracellulare)、肺炎分枝杆菌(Mycobacterium pneumoniae)、牛型结核分支杆菌、麻风分支杆菌、草分枝杆菌(Mycobacterium.Phlei)或炭疽芽胞杆菌。9.根据权利要求7的用途，其中所述的真菌感染或与其相关的疾病或病症是由下述真菌引起的组织胞浆菌属、球孢子菌属、芽生菌属、副球孢子菌属、隐球菌属、曲霉属、接合菌属、蛙粪霉菌属、耳霉属、酒曲菌属、毛霉菌属、犁头霉属、被孢霉属、小克银汉霉属、瓶霉属、念珠菌属、小隐孢子虫(CryptospoRldium parvum)、申克孢子丝菌、何德毛孢子菌、白色毛孢子菌、糠秕马拉色霉、疣状瓶霉、Fonsecae pedrosoi、足菌肿马杜拉或卡氏肺囊虫。10.具有结构式(I)的化合物或其盐在制备抗菌组合物中的用途 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基或取代的杂芳基或者R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。11.根据权利要求10的用途，其中所述的抗菌组合物还包括一种或多种抗菌剂。12.抑制微生物细胞生长和/或增殖的方法，其包括使所述的微生物细胞与有效量的具有通式(I)的化合物或其盐接触 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基或取代的杂芳基或者R2和R3与它们所连的碳原子一起形成芳基或取代的芳基，和R4为氢、卤素、羟基、巯基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、烷基链烯基、烷基炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、芳氧基、氨基、酰胺基、羧基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂环基、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、硝基或氰基。13.根据权利要求12的方法，还包括使所述的细胞与一种或多种抗菌剂接触。14.根据权利要求12或13的方法，其中所述的微生物细胞是细菌细胞。15.根据权利要求12或13的方法，其中所述的微生物细胞是真菌细胞。16.抗菌组合物，其包括有效量的具有结构式(I)的化合物或其盐和载体、稀释剂或赋形剂， 其中R1为芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；R2和R3独立地为芳基、取代的芳基、杂环基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：M胡斯卡，R阿尔卡瓦斯米，AH杨，Y李，
申请(专利权)人：劳洛斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]