【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于减少盐酸羟可待酮制剂中14-羟可待因酮的量的方法。
技术介绍
羟可待酮是半合成阿片样镇痛药,其在CNS和其它组织中特异性、可饱和阿片样 受体上施加激动剂作用。在人体中,羟可待酮可以产生包括止痛在内的多种效果。Purdue Pharma L. P 当前以商品名 OxyContin 销售的含 10、20、40 和 80mg 盐酸 羟可待酮的缓释羟可待酮剂型。U. S.专利 No. 5,266,331,5, 508,042,5, 549,912 和 5,656,295 公开了缓释的羟可待酮配方。蒂巴因是从阿片衍生的化合物,虽然其本身没有医疗用途,但是在生产羟可待酮 的合成方案中作为起始物质是有用的。在其它的方案中,可待因可以被用作生产羟可待酮 的起始物质。在这些方案中14-羟可待因酮是直接前体。生产蒂巴因或14-羟基取代的阿片衍生物的方法已有报道,例如在U. S.专利 No. 3,894,026 和 U. S.专利 No. 4,045, 440 中。在EP 0889045、U.S.专利 No. 6,008,355 禾口 J. Am. Chem. Soc,1051,73, 4001 (Findlay)中已经报道了在合成阿片衍生物中将可待因氧化成可待因酮的起始步骤。在U. S.专利 No. 6,008,355 和在 Tetrahedron 55,1999 (Coop and Rice)中已经 报道了可待因酮到14-羟可待因酮的反应。在Heterocycles,1988,49,43-7 (Rice)和 EP0889045 中已经报道了可待因酮甲 ...
【技术保护点】
1.一种制备含有小于25ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物的方法,包括在适当溶剂中氢化含有至少100ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物,以产生含有小于25ppm 14-羟可待因酮的羟可待酮组合物。
【技术特征摘要】
2004.03.30 US 60/557,492;2004.08.13 US 60/601,534;1.一种制备含有小于25ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物的方法,包括在适 当溶剂中氢化含有至少IOOppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物,以产生含有小于 25ppm 14-羟可待因酮的羟可待酮组合物。2.权利要求1的方法,其中所述氢化利用氢供体和催化剂进行。3.权利要求1的方法,其中所述氢化在回流下进行。4.权利要求1的方法,其中溶剂是醇。5.权利要求4的方法,其中醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。6.权利要求1的方法,还包括从溶剂中回收含有小于25ppm14-羟可待因酮的盐酸羟 可待酮组合物。7.权利要求6的方法,其中回收步骤包括从溶剂中使含有小于25ppm14-羟可待因酮 的盐酸羟可待酮组合物结晶并过滤结晶组合物。8.权利要求6的方法,包括进一步氢化含有小于25ppm14-羟可待因酮的盐酸羟可待 酮组合物。9.权利要求6的方法,其中盐酸羟可待酮组合物含有小于15ppm的14-羟可待因酮水平。10.权利要求2的方法,其中氢化利用氢供体来进行。11.权利要求10的方法,其中氢化还利用催化剂来进行。12.权利要求10的方法,其中氢供体选自氢气、甲酸、二氢吲哚、环己烯、硼氢化钠、四 氢喹啉、2,5- 二氢呋喃、磷酸及其组合。13.一种制备含有小于25ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物的方法,包括在 溶剂中在一定条件下使盐酸与羟可待酮游离碱组合物反应,以形成含有小于25ppml4-羟 可待因酮水平的盐酸羟可待酮。14.权利要求13的方法,其中盐酸羟可待酮含有小于15ppm的14-羟可待因酮水平。15.权利要求13的方法,其中相对于羟可待酮游离碱组合物,盐酸存在的量大于1摩尔=I里。16.权利要求13的方法,其中盐酸存在的量大于约1.2摩尔当量。17.权利要求13的方法,其中盐酸存在的量大于约1.5摩尔当量。18.权利要求13的方法,还包括利用碱性试剂增加溶液的pH。19.权利要求18的方法,其中溶液pH小于1.0并且调整为约1. 5-约2. 0的pH。20.权利要求18的方法,其中碱性试剂是氢氧化钠。21.权利要求1的方法,其中氢化产生含有小于15ppm14-羟可待因酮水平的盐酸羟可 待酮组合物。22.权利要求1的方法,其中氢化产生含有小于IOppm14-羟可待因酮水平的盐酸羟可 待酮组合物。23.权利要求1的方法,其中氢化产生含有小于5ppm14-羟可待因酮水平的盐酸羟可 待酮组合物。24.权利要求13的方法,其中盐酸羟可待酮组合物含有约15ppm的14-羟可待因酮水平。25.权利要求13的方法,其中盐酸羟可待酮组合物含有小于IOppm的14-羟可待因酮水平。26.权利要求13的方法,其中盐酸羟可待酮组合物含有约5ppm的14-羟可待因酮水平。27.权利要求1的方法,其中氢化产生含有15ppm-25ppm14-羟可待因酮水平的羟可待 酮组合物,还包括附加的氢化以产生含有小于IOppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮 组合物。28.权利要求1的方法,其中氢化产生含有10ppm-25ppm14-羟可待因酮水平的羟可待 酮组合物,还包括附加的氢化以产生含有小于5ppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组 合物。29.权利要求13的方法,其中氢化产生含有15ppm-25ppm14-羟可待因酮水平的羟可 待酮组合物,还包括附加的氢化以产生含有小于IOppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待 酮组合物。30.权利要求13的方法,其中氢化产生含有10ppm-25ppm14-羟可待因酮水平的羟可 待酮组合物,还包括附加的氢化以产生含有小于5ppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮 组合物。31.权利要求13的方法,其中氢化产生含有10ppm-25ppm14-羟可待因酮水平的羟可 待酮组合物,还包括附加的氢化以产生含有小于5ppm量的14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮 组合物。32.权利要求1的方法,其中氢化步骤在没有氢气进料的情况下进行。33.一种制备含有小于25ppm量的14-羟可待因酮水平的盐酸羟可待酮组合物的方法, 包括在适当溶剂中使含有一定量8,14-二羟基-7,8-二氢可待因酮的羟可待酮碱组合物与 盐酸反应,以促进8,14- 二羟基-7,8- 二氢可待因酮脱水成为14-羟可待因酮,从而形成含 有小于25ppm量的14-羟可待因酮水平的盐酸羟可待酮组合物,所述盐酸与羟可待酮碱组 合物相比其量大于1. 0摩尔当量;所述反应步骤在还原条件下进行以促进14-羟可待因酮 转化为羟可待酮。34.权利要求33的方法,还包括回收含有小于25ppm量的14-羟可待因酮水平的盐酸 羟可待酮组合物。35.权利要求33的方法,其中回收步骤包括从溶剂中使含有小于25ppm量的14-羟可 待因酮水平的羟可待酮组合物结晶并过滤结晶组合物。36.权利要求33的方法,包括利用碱性试剂增加溶液的pH。37.权利要求33的方法,其中溶液pH小于1.0并且调整为约1. 5-约2. 0的pH。38.权利要求33的方法,包括氢化所产生的含有小于25ppm14-羟可待因酮水平的盐 酸羟可待酮组合物。39.权利要求38的方法,其中在氢化步骤期间不利用酸调整pH。40.权利要求38的方法,其中pH大于2。41.一种制备含有小于25ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物的方法,包括利 用盐酸滴定含有8,14- 二羟基-7,8- 二氢可待因酮的羟可待酮碱组合物,以减少过量盐酸 的量并在形成含有小于25ppm 14-羟可待因酮的盐酸羟可待酮组合物期间使得8,14-二羟 基_7,8- 二氢可待因酮脱水形成14-羟可待因酮最小化。42.权利要求33和41的方法,其中盐酸羟可待酮组合物含有小于15ppm...
【专利技术属性】
技术研发人员:罗伯特·查普曼,隆·S·里德,洪琦,唐纳德·凯尔,罗伯特·库佩尔,
申请(专利权)人:欧洲凯尔特公司,
类型:发明
国别省市:LU
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。