用于治疗癌症的装载有肿瘤细胞的可植入装置制造方法及图纸

一种预防或治疗癌症的可植入装置，它包括装载有肿瘤细胞，或基因工程化以表达相应于病人肿瘤抗原的至少一种抗原的体细胞的可植入盒；具有孔壁的盒，以便在应用中给病人免疫细胞和所装载细胞之间提供一个多孔边界；边界的孔隙度足以使亚细胞抗原物质穿过边界，而阻止所装载的细胞和病人免疫细胞穿过边界。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过将肿瘤细胞植入病人体内进行癌症预防和治疗，该治疗细胞装入一个小室使其与病人的组织分开。
技术介绍
目前，多数肿瘤接受的疗法是手术，化疗，放疗，骨髓植入或这些疗法的不同组合。总之这些疗法通过不依赖于病人免疫系统激活的机制，目的在于破坏肿瘤细胞。在放疗和化疗过程中，对免疫系统的明显损害是一个不幸的副作用。而且，对于某些肿瘤，这些疗法的长期效用是可疑的。a.免疫系统的激活在最近十年中，已发展了基于免疫系统的激活来介导抗肿瘤活性的疗法。一般地，正常宿主对肿瘤细胞的应答开始于肿瘤细胞上肿瘤相关抗原的T细胞识别或通过抗原细胞递呈细胞。通过T细胞抗原受体识别触发介导T细胞激活的信号传递通路。这导致从T细胞及辅助细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)，γ-干扰素，肿瘤坏死因子-α及其其它细胞因子。因而宿主免疫系统被动员起来杀死肿瘤细胞。然而由于鲜为人知的原因，对许多肿瘤这种宿主反应没有发生或不足以杀死肿瘤细胞。设计以激活免疫系统的一种疗法是系统施用IL-2。然而，获得足够扩增所需要的IL-2剂量证明对病人有毒。激活免疫系统的细胞免疫疗法集中于两种类型细胞LAK细胞和TIL细胞。LAK(淋巴因子激活的杀伤)细胞是通过使用如IL-2的细胞因子(Lotze et al.，CancerRes.41，P4420-4425(1981)；Grimn et al.，J.Exp.Med.155，P1823-1844(1982))和/或如抗-CD3的单克隆抗体(Ochoa et al.，CancerRes.49，P693-700(1989))被非特异地激活的免疫系统的细胞。这些细胞能介导显著的抗肿瘤活性，而没有主要组织相容性复合体(MHC)相关的典型细胞溶解T-细胞(CTL)的T-细胞受体的限制特征。在一项最近的研究中，对晚期肿瘤持续融合IL-2和LAK细胞，得到12％黑色素瘤病人和3％肾细胞癌病人的应答(Lotze，Cell Transplantation2，P33-47(1993))。虽然目前多数LAK细胞特征性地由激活的天然杀伤(NK)细胞组成(0ratldo et al.，J.Exp.Med 164，P1193-1205(1986)；Ferrini et al.，J.Immunol.138，P1297-1302(1987)；Phillips and Lanier，J.Exp.Med 164，P814-825(1986))，LAK细胞也可以从T-细胞的一个亚系列，叫作γδT-细胞(缺少T-细胞受体典型αβ亚基，并取而代之表达γδ亚基的T-细胞)产生(Ochoa et al.，Cancer Res.49 P693-700(1989))。LAK细胞也可产生于培养在IL-2和抗CD3单克隆抗体存在下的分离CD4+或CD8+T-细胞(Geller et al.，J.Immunol.146，P3280-3288(1991))。TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)细胞是外体从肿瘤中分离的淋巴细胞。像LAK细胞，这些细胞可以通过在细胞因子如IL-2或IL-4存在下培养扩张，但不同于LAK细胞，这些细胞为肿瘤特异的。使用TIL细胞，在黑色素瘤病人中观察到20-50％的应答率(Lotze，Cell Transplantation 2，P.33-47(1993))。b.增强肿瘤的免疫原性肿瘤免疫疗法的其它方法包括增加肿瘤细胞的免疫原性而非增强应答淋巴细胞的活性。许多肿瘤细胞被认为缺少诱导足够的免疫应答所需要的一定程度的免疫原性(Houghton and Lewis，”“Cgtokine IndncedTumer Immuogenicity，”ed.Forni et al.，Acafemic Press，P35-54(1994))。一般地，刺激细胞(如肿瘤细胞)通过T-细胞受体与刺激细胞上I类或II类MHC分子相关肽结合，结合T-细胞。这些肽可以被刺激细胞从外部环境中摄取，在这种情况下它们被加工并与MHC II类递呈，或者它们可以是由刺激细胞内源产生的肽，然后与MHC I类分子递呈。由刺激细胞外源衍生物肽引起的递呈被称为间接递呈，因为该肽不被它们所来自的细胞递呈。在直接递呈的情况下，肽在它们所来自的细胞的表面递呈。图为表示直接与间接递呈的图解。除T-细胞受体和MHC抗原外，已鉴别了一些可能在抗原递呈细胞和应答T-细胞之间相互作用中起介导作用的细胞表面抗原。这些共刺激分子包括细胞间粘附分子(ICAMs)，血管细胞粘附分子(VCAM-1)，淋巴细胞功能相关抗原3(LFA-3)，热稳定抗原(HSA)和淋巴细胞上的CD28，以及必须在抗原递呈细胞上被递呈的B7配基(Pardi et al.，Immunol.Today 13，P.224-230(1992 )；Chem etal.，Immunol.Today 14，P 483-486(1993))。无共刺激分子存在下T-细胞受体与抗原递呈细胞的结合会导致T-细胞无反应性及对肿瘤的免疫应答失败(Gimmi et al，Proc.Natd.Sci，90，P6586-6590(1993))。对几种肿瘤已定义了唯一的肿瘤抗原，包括黑色素瘤的MAGE(Van der Bruggen et al.，Science 254，P1643-1650(1991))和MART(Kanakami，Proc.Natl.Sci.Llsa 91，P 3515-3519(1994)；Boon etal.，Ann.Rev Immunol 12 P337-365(1994))抗原，及乳腺癌和胰腺癌的粘蛋白(Finn，J.Cellular Biochem.170.P92(1993)；Domench et al.，JCellular Bio Chem 17D.P108(1997)；Fontenot et al.J.Cellular BioChem17D，P125(1993))。见Brown，J.P.等美国专利号5,141,742(黑色素瘤相关抗原)已经观察到即使当细胞确实表达MHC抗原时，肿瘤细胞也不有效地递呈自身-肽(直接递呈)，这提示由肿瘤细胞进行抗原有效的直接递呈所必需的另一分子中可能有缺陷/缺乏。许多肿瘤细胞已证明表达低水平的B7。因此，一种疗法为通过向病人肿瘤细胞导入B7基因，重建肿瘤细胞的免疫抗原性，从而促进直接肿瘤抗原递呈(Chen etal.，Cell 71，P1093-1102(1993)和Epo 600591；Chen et al.，J.Exp.Med.179，P 523-532(1994)；Townsnd and Alison，Science 259，P368-370(1993)；Baskar et al.Proc Natl.Acad.Sci USA 90，P5687-5690(1993))。CD28配基B7导入免疫原性淋巴病，肥大细胞瘤，黑色素瘤或肉瘤导致对野生型肿瘤的CTL活性增加和对后来注射野生型肿瘤的保护(Chen et al.，Cell 71，P1093-1102(1993)(黑色素瘤)；Chen etal.，J.Exp.Med.179，P 523-532(1994)(肥大细胞瘤，纤维肉瘤，淋巴瘤，黑本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗癌症的可植入装置，包括：（ａ）一种装载有肿瘤细胞或基因工程化以表达相应于病人肿瘤抗原的至少一种抗原的体细胞的可植入盒；（ｂ）该盒具有多孔壁，以在使用时，在病人免疫细胞和所装载细胞之间提供多孔边界；（ｃ）边界的孔隙度 足够允许亚细胞抗原物质穿过边界，而阻止所装载细胞及病人免疫细胞穿过边界。

【技术特征摘要】
US 1994-7-8 08/272,189;US 1995-6-5 08/462,2491.用于预防或治疗癌症的可植入装置，包括(a)一种装载有肿瘤细胞或基因工程化以表达相应于病人肿瘤抗原的至少一种抗原的体细胞的可植入盒；(b)该盒具有多孔壁，以在使用时，在病人免疫细胞和所装载细胞之间提供多孔边界；(c)边界的孔隙度足够允许亚细胞抗原物质穿过边界，而阻止所装载细胞及病人免疫细胞穿过边界。2.权利要求1装置还包括装于所述盒内或与其分开的免疫增强分子来源。3.权利要求2的装置，其中所说的免疫增强分子为淋巴毒素，巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)，GM-CSF，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-6，IL-10，IL-12，IFN-γ，TNF，TGF-β或一种肿瘤抗原。4.权利要求2的装置，其中所说的来源为含有免疫增强分子的脂质体。5.权利要求2的装置，其中所说的来源为含有免疫增强分子的微胶囊。6.权利要求2的装置，其中所说的来源为也装载于所述盒里的、已被基因工程化以表达和分泌免疫增强分子的体细胞。7.权利要求1的装置，其中所说的肿瘤细胞已被基因工程化以表达和分泌免疫增强分子。8.上述权利要求之任一的装置，其中所说的肿瘤细胞是可存活的。9.权利要求1-7任何一个的装置，其中所说的肿瘤细胞为非致瘤的。10.权利要求1-7任何一个的装置，其中所说的肿瘤细胞已被照射。11.权利要求1的装置，其中肿瘤细胞是自体的。12.权利要求1的装置，其中肿瘤细胞是同种异体的。13.权利要求1的装置，其中肿瘤细胞来自同种异体的肿瘤细胞株。14.根据前面任意一项权利要求的可植...

【专利技术属性】
技术研发人员：RL吉勒，JH布劳克，WD约翰斯顿，SA列冯，DA马里亚诺夫，
申请(专利权)人：巴克斯特国际有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]