公开了治疗哺乳动物对象的全身性红斑狼疮的方法，包括给予所述对象有效剂量的至少一种层粘连蛋白肽或其类似物或衍生物。在一示范性实施方式中，层粘连蛋白肽选自：R38(SEQ??ID??NO.1)及要求保护的R38类似物和衍生物，包括5200(SEQ??ID??NO.10)、5104(SEQ??ID??NO.15)、5105(SEQ??ID??NO.16)、5106(SEQ??ID??NO.17)、5107(SEQ??ID??NO.18)、5108(SEQ??ID??NO.19)、5109(SEQ??ID??NO.20)、5110(SEQ??ID??NO.21)。可通过已知的化学合成方法或生物技术方法制备本发明专利技术层粘连蛋白肽。本发明专利技术还提供用于诊断患者的红斑狼疮和患该病患者的随后病理学活性进程的试验。此外，本发明专利技术涉及治疗对象的全身性红斑狼疮的方法，包括体外去除该对象血浆的狼疮抗体并将该血浆输回该对象。本发明专利技术另一方面提供降低对象血浆中抗-R38抗体水平的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及层粘连蛋白肽和层粘连蛋白衍生物，包括R38肽和相关类似物在治疗 和检测全身性红斑狼疮中的应用。本专利技术还提供治疗全身性红斑狼疮的方法。本专利技术还提 供降低患者血浆中抗-R38抗体水平的方法。
技术介绍
全身性红斑狼疮(SLE)是涉及多器官的自身免疫疾病。由于肾脏参与该自身免疫 炎性过程，狼疮肾小球肾炎是该疾病发病率和死亡率的主要原因(Alarcon-Segovia D.刊 于《风湿病入门》(Primer on the Rheumatic Diseases. ) ， Schumascher， H. R编，关节炎基 金会(Arthritis Foundation)，亚特兰大，佐治亚州，(1988)，第96-100页)。 在血清学上，该疾病的特征在于血清中产生各种自身抗体，其中最主要的是 抗-DNA自身抗体(N即arstek Y.等，Ann. Rev. Immunol. (1993) ，U， 79-104)。虽然在各禾中 炎性和自身免疫疾病中可能产生低滴度的抗-DNA抗体，但高水平的抗-DNA抗体主要发生 在SLE中，实际上，高抗-DNA抗体水平与低补体水平相组合是SLE的诊断标准(Wallace, D.J.等，刊于《杜氏红斑狼疫》(Dubois' Lupus Erythematosus) ， Lea和Febiger，费城， (1993))。 通过染色狼疮患者的肾脏或小鼠的狼疮染色显示有免疫球蛋白与肾小球基底膜 (GBM)结合(Wallace, D.J.等，同上)。从狼疮患者肾脏以及MRL/lpr/lpr小鼠肾脏洗脱 的抗-DNA抗体显示与硫酸化氨基葡聚糖交叉反应，而血清抗-DNA抗体未显示该交叉反应 性(N即arstek，Y.等，Arthritis Rheum. (1990)，皿，1554-1559)。这些结果提示胞外基质 (ECM)作为致肾炎自身抗体的靶位而在狼疮的发病机理中起作用。 Termmat R. M.等公开了 ECM诸组分，例如层粘连蛋白和肝素与鼠单克隆抗-DNA抗 体交叉反应(J. Autoimmun. (1990) ，2,531-545)。欧洲专利申请670， 495公开了活性狼疮患 者的尿液中存在抗-ECM抗体。此外，EP 670，495公开了这些抗体与ECM的200kDa层粘连 蛋白组分的交叉反应，以及基于检测尿液中这些抗-ECM/层粘连蛋白抗体的SLE试验。 R38是从鼠层粘连蛋白k链的C-末端区域分离的肽序列(残基2890-2910，根据 Skubitz等，J. Cell. Biol. (1991) ，H^， 1137-1148 ;或残基2851_2871，根据Sasaki，M.等， J.Biol.Chem. (1998) ，2M， 16， 536-16， 544)。其位于球状结构域的第四和第五环的接合 处(肽GD-2， Skubitz等，同上)，由以下氨基酸序列构成:KEGYKVRLDLNITLEFRTTSK(SEQ. ID. NO. 1)。 目前的SLE疗法局限于抑制过度反应免疫系统的皮质类固醇。该疗法没有特异 性，其不可避免的副作用本身可能致命。此外，免疫抑制疗法很复杂，要结合临床症状、血液 血清学检验和肾脏活检决定开始该疗法。因此，需要没有免疫抑制剂副作用的特异性较高 的SLE疗法，以及特异性较高而介入性较低的试验来评估疾病活性。实际上，最近的综述 (The Lancet (1995) ，310， 1257-1261)表明虽然验血可用于证实SLE诊断，但在监测疾病 活性中用处不大。 上述参考文献无一公开了通过给予R38肽或其类似物来治疗SLE。此外，上述参考4文献无一公开了 R38肽在SLE的诊断检验或监测SLE疾病活性中的应用。上述所有这些专利或所有参考文献的内容通过引用全文纳入本文。 专利技术概述 因此，本专利技术的目的是提供治疗全身性红斑狼疮的方法，该方法包括给予层粘连 蛋白肽。 本专利技术的另一目的是提供治疗SLE的方法，该方法包括体外除去对象血浆中的 抗-R38(及其衍生物)抗体并将该血浆输回该对象。 本专利技术还有另一 目的是公开R38'和R38肽的其它类似物及衍生物，给予这些物 质构成了治疗SLE的方法。 本专利技术进一步的目的是提供SLE的诊断测试，所述测试利用R38肽、R38'肽以及 它们的其它结构相关类似物和衍生物。 本专利技术还涉及包含R38肽、R38'肽以及R38肽的其它新型类似物和衍生物或它们 在药学上可接受的盐的用于治疗SLE的药物组合物。 本文所用的术语R38肽包括R38肽本身及其保留完整肽的活性的类似物、衍生 物和片段。术语类似物应包括通过，例如同源取代单个或几个氨基酸残基产生的肽的变 体。术语衍生物包括可对R38本身作出的次要化学改变或保留R38本身生物学活性的 其类似物，类似地，术语片段包括R38的截短分子。 附图简述 附图说明图1显示C72鼠抗-DNA抗体直接结合层粘连蛋白肽； 图2显示利用R38、5200、 DNA、 DNA酶和肝素抑制C72与R38类似物5200 (本文中 有时称为R38')结合； 图3和4显示人狼疮单克隆抗-DNA抗体(DIL6和B3)结合层粘连蛋白肽及其衍 生物； 图5、6和7显示3位狼疮患者中狼疮活性评分与尿液抗-R38水平之间的相关性； 图8显示5200 (R38')治疗对延长狼疮小鼠存活时间的作用； 图9显示R38 (在本文也称为5100)治疗对延长狼疮小鼠存活时间的作用； 图10显示通过DNA和R38类似物抑制C72结合R38 (5100); 图11显示血清抗体浓度与OD检测值的关系； 图12显示治疗前后患者血清抗-R38抗体水平的变化； 图13-22显示采用本专利技术方法和装置治疗前后，血清抗-R38抗体的各患者数据； 图23是本专利技术实施方式的示意图，显示了利用本专利技术的免疫吸附柱，其中箭头 A指向该柱； 图24是本专利技术吸附柱的照片；禾口 图25显示C72抗-R38抗体结合到本专利技术吸附柱上。 优选实施方式描述 除非另有明确指出，本文在说明书和权利要求书，包括实施例中使用的所有数值 就好像前面有词语约，即使该术语未明确出现。本文述及的任何数值范围应包括包含于 其内的小范围。 本申请通过引用明确纳入本文附件中的所有材料，该附件是日期为2006年7月255日，001版的名为研究者手册(Investigator' s Brochure)的文件。因此，本专利技术涉及 层粘连蛋白在治疗全身性红斑狼疮(SLE)中的应用。 本专利技术依据以下观察病原性狼疮抗体可识别R38肽，即衍生自鼠层粘连蛋白k链的C-末端区域的肽，因此，该肽通过竞争结合狼疮抗体而有治疗SLE的潜力。 此外，本专利技术涉及至少两种或更多种衍生自层粘连蛋白的肽的混合物在治疗全身性红斑狼疮中的应用。在优选的实施方式中，至少一种所述肽是R38或其类似物。 本专利技术还提供通过体外除去对象血浆中的狼疮抗体(抗-R38及其衍生物)并将该血浆输回该对象来治疗具有SLE的对象的方法。在一个实施方式中，通过柱层析除去这些抗体，其中至少一类肽吸附到该柱上。在进一步的实施方式中，所述柱吸附了两类或更多类肽。在另一实施方式中，所述肽选自SEQ ID NO. 1-22构成的组。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗患全身性红斑狼疮的对象的方法，所述方法包括体外去除该对象血浆中的狼疮抗体再将该血浆输回该对象，而无需额外的血浆置换。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.05.24 US 60/939,869一种治疗患全身性红斑狼疮的对象的方法，所述方法包括体外去除该对象血浆中的狼疮抗体再将该血浆输回该对象，而无需额外的血浆置换。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过柱层析利用吸附有至少一类肽的柱进行狼疮抗体的除去。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述肽选自下组SEQ ID NO. 1、 SEQ IDN0.2、SEQ ID N0.3、SEQ ID NO 4、SEQ ID N0.5、SEQ ID N0.6、SEQ ID N0.7、SEQ ID NO. 8、SEQ ID NO. 9、 SEQ ID NO. 10、 SEQ IDNO. 11、 SEQ ID NO. 12、 SEQ ID NO. 13、 SEQ ID NO. 14、SEQ ID NO. 15、SEQ ID NO. 16、SEQ ID NO. 17、SEQ ID NO. 18、SEQ ID NO. 19、SEQ IDNO. 20、SEQ ID NO. 21和SEQ ID NO. 22。4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述柱吸附有两类或更多类肽。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肽选自下组SEQ ID NO. 10、 SEQ IDNO. 19、 SEQ ID NO. 20、 SEQ ID NO. 21。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肽是SEQ ID NO. 1。7. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肽是SEQ ID NO. 10。8. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述柱是N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)-活化的琼脂糖凝胶柱。9. 一种降低患者中抗-R38抗体水平的方法，该方法包括以下步骤1) 取出该患者的血浆并使该血浆通过包含肽的亲和吸附柱，所述肽具有SEQ ID NO. 1所示氨基酸序列，禾口2) 将该血浆输回该对象的身体，其中该对象血浆中抗-R38抗体的血浆...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·纳帕斯特克，
申请(专利权)人：哈德西特有限公司，
类型：发明
国别省市：IL
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。