α-细辛脑的合成方法技术

一种α-细辛脑的合成方法，消除的试剂为乙酸乙酯和乙酸酐，2，4，5-三甲氧基苯甲 醛与乙酸乙酯重量/体积比为从1∶5到1∶50，与乙酸酐重量/体积比从1∶0.5到1∶5， 用碳酸钠水溶液去除其中的有机酸，分离乙酸乙酯用分子蒸馏，用重结晶方法得到α-细辛 脑晶体。本发明专利技术方法生产的细辛脑，产品纯度高、工艺简便、生产成本低、易于工业化，产 品完全符合部颁标准规定的各项理化指标要求，可作为药用原料直接加入医药制剂中。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于一种α-细辛脑的合成方法。
技术介绍
α-细辛脑主要存在于天然产物石菖蒲等植物的挥发油中，具有镇静，延长催眠以及抗菌作用，临床上多用于慢性支气管炎、癫痫、昏迷等精神疾病的治疗。自六十年代以来，国内外对菖蒲属植物的有效成分α-细辛脑单体的提取、合成、药理、毒理和临床进行了广泛地研究，并取得了重大进展。关于α-细辛脑的合成已有不少报道，但是多种方法的收率都比较低，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种收率较高的α-细辛脑合成方法。本专利技术以如下技术方案解决上述技术问题以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，与乙基溴化镁发生格式加成反应的加成物，浓缩后进行消除反应，其特征是(1)消除的试剂为乙酸乙酯和乙酸酐，2，4，5-三甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯重量/体积比为从1∶5到1∶50；与乙酸酐重量/体积比从1∶0.5到1∶5；(2)加入碳酸钠水溶液去除其中的有机酸；(3)进行分子蒸馏分离乙酸乙酯；(4)用重结晶方法得到细辛脑晶体。重结晶溶剂中，乙醇的重量百分比浓度为50％到90％。本专利技术方法生产的细辛脑，产品纯度达到99％以上，收率在60％以上，产品完全符合部颁标准规定的各项理化指标要求，可作为药用原料直接加入医药制剂中，且工艺简便、生产成本低、易于工业化。具体实施例方式在具体实施中，可将w克2，4，5-三甲氧基苯甲醛加入到反应瓶内，经过格氏反应生成加成物，回收THF，加入5w～50w毫升乙酸乙酯于15～35℃条件下搅拌1.0～5.0h，然后加入0.5w～5w毫升乙酸酐搅拌30～180min，再加入蒸馏水快速搅拌，分液，依次用碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，回收乙酸乙酯，用50％～90％乙醇重结晶得到目标化合物α-细辛脑。由于分离乙酸乙酯时采用了可在低温下进行的分子蒸馏，不仅可取得好的分离效果，而且保证了产品α-细辛脑的高质量。实施例1将7592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入375mL乙酸乙酯，在22℃条件下搅拌5h，加入75ml乙酸酐搅拌60min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，然后加入15mL70％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入25mL80％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重48.8克，收率61.31％。(GC-MS检测含量为99.21％)实施例2将7592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入1500mL乙酸乙酯，在35℃条件下搅拌3.5h，加入84ml乙酸酐搅拌50min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，然后加入26mL65％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入25mL85％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重48.5克，收率60.94％。(GC-MS检测含量为99.78％)实施例3将12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入2500mL乙酸乙酯，在15℃条件下搅拌3.5h，加入187.5ml乙酸酐搅拌30min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，分子蒸馏回收乙酸乙酯，然后加入30mL70％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入40mL80％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重86.22克，收率65％。(GC-MS检测含量为100％)实施例4将12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入3125mL乙酸乙酯，在25℃条件下搅拌2.5h，加入140ml乙酸酐搅拌50min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，分子蒸馏回收乙酸乙酯，然后加入30mL70％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入40mL85％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重83.49克，收率62.94％。(GC-MS检测含量为100％)实施例5将125g 2，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入6250mL乙酸乙酯，在25℃条件下搅拌1h，加入625ml乙酸酐搅拌30min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，分子蒸馏回收乙酸乙酯，然后加入400mL50％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入35mL90％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重91.67克，收率69.11％。(GC-MS检测含量为99.82％)实施例6将12592，4，5-三甲氧基苯甲醛生成的加成物于旋转蒸发仪上，在46℃条件下回收THF，冷却至室温，加入625mL乙酸乙酯，在25℃条件下搅拌5h，加入62.5ml乙酸酐搅拌180min，然后加入350ml蒸馏水快速搅拌10s，分去水层，用碳酸钠溶液洗涤酯层至PH＝9～10，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，浓缩，然后加入400mL60％乙醇摇匀，冷却至室温，加入少量晶种，放入冰箱的冷冻层过夜，过滤，然后将固体转入250mL干燥的单口烧瓶中，加入40mL85％乙醇加热溶解，室温结晶，过滤，干燥5h(真空46℃)，称重83.83克，收率63.20％。(GC-MS检测含量为99.54％)。权利要求1.一种α-细辛脑的合成方法，以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，与乙基溴化镁发生格式加成反应的加成物，浓缩后进行消除反应，其特征是(1)消除的试剂为乙酸乙酯和乙酸酐2，4，5-三甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯重量/体积比为从1∶5到1∶50；与乙酸酐重量/体积比从1∶0.5到1∶5；(2)加入碳酸钠水溶液去除其中的有机酸；(3)进行分子蒸馏分离乙酸乙酯；(4)用重结晶方法得到α-细辛脑晶体。2.如权利要求1所述的α-细辛脑的合成方法，其特征是重结晶溶剂乙醇的重量百分比浓度为50％到90％。全文摘要一种，消除的试剂为乙酸乙酯和乙酸酐，2，4，5－三甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯重量/体积比为从1∶5到1∶50，与乙酸酐重量/体积比从1∶0.5到1∶5，用碳酸钠水溶液去除其中的有机酸，分离乙酸乙酯用分子蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α－细辛脑的合成方法，以２，４，５－三甲氧基苯甲醛为原料，与乙基溴化镁发生格式加成反应的加成物，浓缩后进行消除反应，其特征是：（１）消除的试剂为乙酸乙酯和乙酸酐：２，４，５－三甲氧基苯甲醛与乙酸乙酯重量／体积比为从１∶５到１∶５０；与乙酸酐重量／体积比从１∶０．５到１∶５；（２）加入碳酸钠水溶液去除其中的有机酸；（３）进行分子蒸馏分离乙酸乙酯；（４）用重结晶方法得到α－细辛脑晶体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王立升，韦泰新，乔红运，李源志，冷承先，
申请(专利权)人：广西亿康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：45