本发明专利技术公开了一种合成α－细辛脑的方法。包括按已有技术中的ｗｉｔｔｉｇ反应得到α／β－细辛脑混合物，再以α／β－细辛脑混合物为原料，按原料∶溶剂＝１∶１－１００溶解α／β－细辛脑混合物，在上述溶液中加入０．０２５ｍｏｌ％到５ｍｏｌ％的碘催化剂，在０－１２０℃的溶剂回流温度及搅拌条件下，将顺式细辛脑转化成反式细辛脑。本发明专利技术可以控制具有毒副作用的顺式－细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品；合成路线简短，反应温和，简便易操作，极大地降低了成本，适合工业上大量生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成ot-细辛脑的方法。
技术介绍
a-细辛脑的化学名称为反式-2,4，5-三甲氧基-l-丙烯基苯，主要存在于石昌蒲等植物的 挥发油中，其顺式异构体称为(3-细辛脑。a-细辛脑经证实具有止咳、去痰、平喘、解痉、 抗惊厥、抗溃疡、抗癌、降血脂等多种药理活性。从植物中直接提取的a-细辛脑极易混入 黄梓醚等致癌物，而合成的a-细辛脑已确证不含黄梓醚。现有a-细辛脑的合成方法是通过 格氏试剂乙基碘化镁与2,4，5-三甲氧基苯甲醛加成制备得到，但格氏试剂需要无水操作不 宜扩大生产，而且中间体脱水制备细辛脑的反应中总是混有顺式异构体生成。顺式细辛脑 已被证实具有致畸毒性，因此如何有效地将细辛脑顺式异构体转化为反式异构体成为工业 合成细辛脑要解决的问题之一。a-细辛脑还可以由三甲氧基苯甲醛与乙基三苯基溴化膦通 过wittig (惟蒂希)反应得到a/p-细辛脑混合物(有机化学.1990， 10:350-352.)，然后通 过柱色谱层析得到反式异构体产物a-细辛脑，但柱层析方法并不适合工业化生产，而且顺 式的细辛脑也被丢弃不用。J. Med. Chem. 2000， 43， 3671-3676报道可以采用KOH或Pd催化 将顺式细辛脑异构化成反式细辛脑即a-细辛脑从而避免柱层析。采用KOH为异构化试剂， 但KOH用量大(ma/p:KOH二l:16)，造成了很大的环境污染和试剂浪费，而且在异构化反 应中有脱甲基副产物生成，使得分离纯化困难。虽然采用PdCb(CH3CN)2能有效地将p-细 辛脑转化成a-细辛脑，但是贵金属Pd催化剂成本高，而且产品中地残留Pd很难除尽，从而 影响到药品的质量安全。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术不足，提供一种a-细辛脑的合成方法，以控制具有毒副 作用的顺式-细辛脑的含量，进一步提高反应中反式-细辛脑的产率。本专利技术的技术方案是这样实现的通过l2作为催化剂选择性将顺反细辛脑混合物转位制得反式细辛脑。化学反应式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术的方法包括按已有技术中的wittig (惟蒂希)反应得到o/p-细辛脑混合物， 其特征在于还包括以下步骤(1) 以a/p-细辛脑混合物为原料，按原料溶剂=1 : 1-100溶解；(2) 在上述溶液中加入0.025mol。/。到5 mol。/。的碘催化剂，在0-120°C的溶剂回流温 度及搅拌条件下，反应0.5-24小时，使异构化达到平衡；(3) 加入重量比为3-8。/。的Na2S2O3搅拌20-40min，除去溶液中的碘，抽除溶剂；(4) 用乙酸乙酯萃取l-3次，水洗，无水Na2S04干燥，抽除溶剂；(5) 按己有技术用乙醇水溶液重结晶。所述溶剂为石油醚、正己垸、甲醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、 乙酸乙酯、乙醇中的一种或一种以上的混合物。所述溶剂回流温度是根据不同溶剂的沸点不同而不同。有益效果(1)本专利技术采用碘为催化剂选择性将顺式-细辛脑转化成反式-细辛脑， 可以控制具有毒副作用的顺式-细辛脑的含量，从而获得质量合格的产品。(2)合成路线 简短，所用碘为催化量，反应温和，简便易操作，极大地降低了成本，适合工业大量生产。具体实施方式实施例l:(1) 取21.5g(0.11 mmol)的2,4,5-三甲氧基苯甲醛，6L25g(0.165 mmol)三苯基乙基溴 化膦，27.6g(0.20 mmol)无水K2C03粉末，加入250 ml 二甲亚砜，搅拌回流24小时。停 止反应，减压抽除溶剂，加入300ml石油醚搅拌15分钟，过滤，滤液用乙醇和水的混和 溶液100ml (体积比1:1)洗涤，分出油层，无水Na2S04干燥，减压抽除溶剂，得17.1go/p-细辛脑混合物的油状物，产率60%。经GC测定其中a-细辛脑占43。/。， p-细辛脑占57。/。。(2) 取a/p-细辛脑混合物5.0g (24.0mmo1)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇溶解；在上述溶液中加入催化剂12 122.0mg (0.48mmo1)，室温下搅拌12h，异构化达到 平衡，气相色谱分析反/顺式细辛脑=94.0/6.0，停止反应，往反应液中加入5y。的Na2S203 溶液，搅拌30min后抽除溶剂，用乙酸乙酯萃取三次，每次30ml,水洗，无水Na2S04千燥， 抽除溶剂，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水=7:3)重结晶，得白色结晶2.85g，收率57% 熔点60-6rC，气相色谱分析a-细辛脑含量大于98.5%。 实施例2取a/J3-细辛脑混合物5.0g (24mmo1)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸乙酯， 加入催化剂12 122.0mg (0.48mmo1)，室温下搅拌30min，异构化达到平衡，气相色谱分 析显示反/顺式细辛脑=97.0/3.0，停止反应，将反应液依次加入5%的讨&28203溶液和水洗 涤，无水Na2S04干燥，抽除溶剂，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水=7:3)重结晶，得 白色结晶3.65g，收率73.0%，熔点60-61"C， GC分析a-细辛脑含量为98.0%。 实施例3:取oc/(3-细辛脑混合物5.0g (24.0mmo1)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml乙醇，加入 催化剂12 61.0mg (0.24mmo1)，室温下搅拌24h，异构化达到平衡，气相色谱分析反/顺 式细辛脑=95.0/5.0，停止反应，往反应液中加入5M的Na2S203溶液，搅拌30min后抽除 溶剂，用乙酸乙酯萃取三次海次30ml,水洗，无水Na2S04干燥，抽除溶剂，用7.5ml乙醇 水溶液(V乙醇/V水-7:3)重结晶，得白色结晶2.75g，收率55%熔点60-61°C， GC分 析06-细辛脑含量为98.0%。实施例4:取a/p-细辛脑混合物5.0g (24mmo1)至100 ml圆底烧瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加 入催化剂12， 3.05mg (0.012mmo1) 60'C下搅拌5min，异构化达到平衡，GC显示反/顺式 细辛脑=96.0/4.0，停止反应，将反应液依次加入5%的Na2S203溶液和水洗涤，无水Na2S04 干燥，抽除溶剂，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水-7:3)重结晶，得白色结晶2.65g，收 率53.0%,熔点60-61 'C ，气相色谱分析oc-细辛脑含量为97.0%。实施例5取o/p-细辛脑混合物5.0g (24mmol)至100ml圆底烧瓶中，加入25ml甲苯，加入催化 剂12 1.52mg (0.006mmo1)室温下搅拌7h，异构化达到平衡，GC显示反Z顺式细辛脑-97.0/3.0，停止反应，将反应液依次加入5Q/。的Na2S203溶液和水洗涤，无水Na2S04干燥，抽 除溶剂，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水-7:3)重结晶，得白色结晶3.02g，收率60.4%,熔点 60-61 'C,气相色谱分析01-细辛脑含量为97.0%。权利要求1.，包括按已有技术中的wittig反应得到α/β-细辛脑混合物，其特征在于还包括以下步骤(1)以α/β-细辛脑本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成α－细辛脑的方法，包括按已有技术中的ｗｉｔｔｉｇ反应得到α／β－细辛脑混合物，其特征在于还包括以下步骤： （１）以α／β－细辛脑混合物为原料，按原料∶溶剂＝１∶１－１００溶解； （２）在上述溶液中加入０．０２５ｍｏｌ％到５ｍｏｌ％的碘催化剂，在０－１２０℃的溶剂回流温度及搅拌条件下，反应０．５－２４小时，将顺式细辛脑转化成反式细辛脑； （３）加入重量比为３－８％的Ｎａ↓［２］Ｓ↓［２］Ｏ↓［３］搅拌２０－４０ｍｉｎ，除去溶液中的碘，抽除溶剂； （４）用乙酸乙酯萃取１－３次，水洗，无水Ｎａ↓［２］ＳＯ↓［４］干燥，抽除溶剂； （５）按已有技术用乙醇水溶液重结晶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张为，刘长，徐广宇，徐建兵，
申请(专利权)人：湖南师范大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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