皮肤和粘膜制剂制造技术

通过１－５. ５Ｍ硝酸与每升硝酸４５－１７０ｍｍｏｌ的一级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－链烷醇反应，得到局部治疗皮肤和粘膜病变及皮肤和粘膜感染的改进制剂。该制剂包含１－５. ５Ｍ硝酸、每升溶液不超过１７０ｍｍｏｌ的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷酸、和浓度相当于每ｍｌ溶液含０. １－６ｍｇ亚硝酸根的硝酸还原产物。本制剂具有良好活性并且副作用危险低。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及基于含硝酸还原产物的硝酸水溶液的新制剂，它用于治疗皮肤和粘膜病变，特别是大面积或小面积的皮肤和粘膜表层的良性的病变，皮肤和粘膜的表面层感染还涉及这种制剂的生产方法。几个世纪以来，皮肤缺陷、疣和类似物的“烧除”必需使用腐蚀性的制剂，特别是强酸制剂。在此情况下，皮肤病医生的“药箱”中或多或少的特异位置特别被水杨酸、浓硝酸和一些卤代乙酸所占据，而很少用盐酸。用腐蚀性制剂治疗一般疼痛，而且已知很多情况下会留下或多或少的不可见疤痕。另外，为了治疗疣，曾建议使用乳酸、草酸和乙酸。但这些酸的角质层分离作用低，因此它们几乎总是与水杨酸一起使用(German Auslegeschriftl，266，448)。另一方面，为治疗疣和其它皮肤疾病，十九世纪曾建议使用各种金属盐包括铜盐如乙酸铜或硫酸铜，铅盐与硫酸锌结合、硫酸铜与乙酸一起、还有锑盐、砷盐、铬盐、汞盐、银盐、锌盐和镉盐。在这些盐中，只有氯化锌与三氯乙酸联合-Mohs＇方法-产生了治疗皮肤癌的暂时显著性。为局部治疗皮肤和粘膜的表层病变，EP-A-26，532推荐使用6-10M的硝酸水溶液，其含有硝酸金属盐或亚硝酸，其含量为每ml溶液0.01-5mg，优选0.1-0.5mg。如EP-A-26，532所公开的那样，这种制剂产生(测量皮肤变色)与浓硝酸相似的快速化学反应，但没有这种或其它强酸的剧烈腐蚀作用、不加分辨地破坏所有组织。在此制剂作用下，实际上表层蛋白当时变性，解剖结构在生活期内被固定，而没有损坏(干尸化)。对于该已知制剂剖的组成和作用，已证明通过向硝酸中加入可氧化的有机羧酸或可能向该制剂中加入这种可氧化的有机羧酸对产生该制剂特别有利。可氧化羧酸如草酸、乳酸、乙醇酸、二羟乙酸、苹果酸和类似物与硝酸反应形成一系列产物，特别是硝酸还原产物如亚硝气和亚硝酸，还有缩合产物如O-腈和O-亚硝酰衍生物。这种氧化方法所得到的制剂特别产生长时间内的活性改进。不清楚具体哪一种反应产物对临床有用活性起主要作用，尽管当可用亚硝酸根测量的反应产物含量减低很多时这种活性消失。可氧化有机羧酸与6-10M硝酸反应形成亚硝气、二氧化碳等。因此，根据EP-A-26，532的公开，重要的是此方法产生的制剂不密封，但被贮存在一松散关闭的容器中。由于此原因，EP-A-26，532推荐使用不同氧化速度的羧酸的混合物，如使用丙酮酸、乳酸和草酸的混合物，以补偿容器贮存和打开可能产生的亚硝酸根含量的下降。但实际上很明显，被用于形成亚硝酸根的可氧化羧酸的反应在室温下进行得太慢。相应的制剂由本申请人公司以Solcoderm和Solcogyn的名称上市，实际上已证明它们能提供有效的亚硝酸根浓度。但该已知制剂的缺点在于可氧化羧酸的反应速度严重依赖于温度。结果，随着贮存温度和贮存时间，亚硝酸根的浓度可能波动相当大。因此，只有尽可能准确地遵守推荐的贮存温度和所示的使用日期，才能保证制剂的组成和作用的足够重现性。另外，在某性情况下在硝酸根的浓度可能降低到制剂无活性的范围。已经观察到已变得无效的这种制剂的付作用危险增大，例如导致健康皮肤上形成溃疡。现在发现一种新制剂具有同等优良并且可重现的活性，而无已知制剂的缺陷，同时此制剂令人惊异地允许硝酸浓度进一步降低。另外，该新制剂的制备特别简单，从1-5.5M硝酸水溶液和每升硝酸45-170mmol的一级C1-C5链烷醇制得，其组成得到简化。后者实际上是另一优势，因为由许多种活性物质组成的制剂在现代药理学上一般被认为是成问题的。本专利技术局部治疗皮肤和粘膜表层病变的制剂包括1-5.5M硝酸水溶液、相当于每ml溶液0.1-6mg浓度的硝酸还原产物、浓度不高于第l溶液170mmol的C1-C5-烷酸。本专利技术的制剂一般每升溶液含有至少约5mmol C1-C5烷酸，例如45-170mmol C1-C5-烷酸。这些制剂一般优选每升溶液含至少约9mmol而不高于约90mmol的C1-C5烷酸。在本专利技术的情况下，亚硝酸根浓度值是通过N.G.Bunton.N.T.Crosby和S.J.Patterson在Analyst94，585(1969)中描述的方法得到的，先与对氨基苯磺酸和1-萘胺反应，然后用光度计检测。在此方法中，溶液中其它的硝酸还原产物如亚硝气被转化为亚硝酸根，然后检测。因此，这样得到的亚硝酸根浓度都代表硝酸还原产物总浓度。根据本专利技术，该新制剂可通过1-5.5M硝酸水溶液与每升硝酸45-170mmol的一级C1-C5-链烷醇反应简单地产生。惊人地发现，一有C1-C5-链烷醇在硝酸水溶液中甚至在室温下或加热下反应迅速完全，这样就转化为C1-C5烷酸和二氧化碳，同时形成一系列有效的硝酸还原产物。反应优选温度为约20-60℃。优选使用C2-C5-链烷醇如乙醇或1-丙醇。特别优选乙醇，它在室温下简单地与硝酸混合即可反应完全，并被转化为角质层分离活性的乙酸(部分转化为二氧化碳)。因此，本专利技术的制剂中的烷酸优选为C2-C5-烷酸，特别是乙酸。附图说明图1-5用曲线图形式表示本专利技术制剂和对照制剂在一系列实验中所得结果。图1表示已知制剂Solcoderm的亚硝酸根浓度对贮存温度和贮存时间的函数曲线图。为了确定此函数，起始混合物每ml溶液含625.2mg的65%硝酸、41.5mg的98%乙酸、57.4mg二水合草酸、4.5mg乳酸和48μg三水硝酸铜(Ⅱ)的市售制剂，在不同温度下在密封玻璃安瓿中贮存数目，定期测定亚硝酸根的浓度。如图1中结果所示亚硝酸根浓度可随着温度产生相当大的波动，这使得其安全应用困难更大。特别在贮存温度低至5℃时，还观察到亚硝酸根含量减低并因此损失活性。另一方面，在30℃和45℃下，观察到亚硝酸根浓度突增，这会由于加速羧酸的反应而影响贮存寿命。与已知制剂相反，本专利技术的制剂由于反应快速完全，其组成明确并可重现，从而极大地消除了活性的不确定性。但是让制剂敞开，无论本专利技术的制剂还是已知制剂都会导致几小时内硝酸还原产物含量明显降低，这是亚硝气散发的结果。因此，本专利技术的制剂优选贮存在气体密封容器中如玻璃安瓿，或必要时在使用前短时间内制备。本专利技术的制剂贮存在气密容器中，优选密封的安瓿中时，其组成和作用恒定并基本是非温度依赖性的，并且基本上其贮存期是无期限的。另外，与已知制剂相反，在长期贮存中不再继续生成二氧化碳和亚硝气，这一事实对气密贮存帮助很大。相应地，贮存中形成的过高压力的危险在本专利技术制剂中被减低至基本为零，这种危险在极端情况下，是贮存温度高时导致安瓿突然破裂或溶液从开口处爆炸性地喷出。气密制剂的生产原则上可先如上所述生产该制剂然后将此制剂以气密方式密封在适当的容器中。优选步骤为在低于反应温度的温度下将1-5.5M硝酸与一级C1-C5-链烷醇混合，优选至少低于反应温度10℃(如在约0℃)，将混合物以气密方式密封在适当容器中，优选为安瓿，然后将混合物加热至反应温度或以上。如果使用乙醇，组分优选在不高于10℃下混合，如0-5℃，然后混合物在优选约20-40℃温度下反应。据研究，一级C1-C5-链烷醇与硝酸反应生成的硝酸还原产物的浓度基本不依赖于硝酸的浓度，如实施例1和2所表明。但它严重依赖于所用链烷醇的浓度，发现了链烷醇浓度和测得亚硝酸根浓度之间的非线性关系。如图2和乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于含硝酸还原产物的硝酸水溶液、用于局部治疗皮肤和粘膜表层病变及皮肤和治粘膜表层感染的制剂，其特征在于该制剂包含１－５. ５Ｍ硝酸水溶液、浓度相当于每毫升溶液中含０. １－６ｍｇ亚硝酸根的硝酸还原产物、和浓度不超过每升溶液１７０ｍｍｏｌ的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M格拉博，C斯塔利，R迈耶，R格劳泽，M韦纳，
申请(专利权)人：索尔科巴塞尔公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]