一种通式（１．０）化合物或其可药用盐或溶剂化物， ＊＊＊ （１．０） 其中 Ｒ↓［２］是氢或甲基或乙基； Ｒ↓［３］是氢或甲基或乙基； ｎ是０，１，２，３，４，５，或６；及 Ｒ↓［１］选自（ａ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；（ｂ）苯基或取代的苯基；（ｃ）烷基；（ｄ）杂环；（ｅ）十氢化萘；和（ｆ）八氢化茚； 条件是 当Ｘ是Ｈ时，Ａ可以是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＯＣＨ↓［２］－，－ＣＯＮＨ－，－ＣＯＮ（ＣＨ↓［３］）－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｃ≡Ｃ－，－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－，－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］－，－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－，－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－，或－ＮＨＣＯＯ－； 当Ｘ是ＮＨ↓［２］，ＮＨ（ＣＨ↓［３］），Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［３］，ＳＨ或ＳＣＨ↓［３］时，Ａ可以是－ＮＨＣＯ－，－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－ＣＯ－，－ＮＨＣＨ↓［２］－，－Ｎ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］－，或－Ｃ≡Ｃ－；以及 当Ｒ↓［１］和Ｘ一起表示一个５，６或６，６饱和双环结构时，Ｘ可以是ＮＨ，Ｏ，或Ｓ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有药理学活性的化合物、含有这些化合物的组合物、以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。更具体地讲，本专利技术涉及2-(1H-4(5)-咪唑基环丙基衍生物及其盐或溶剂化物。这些化合物具有H3组胺受体拮抗剂活性。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及治疗需要阻断组胺H3受体之疾病的方法。
技术介绍
组胺是一种涉及多种复杂生物学作用的化学递质。当释放后，组胺与细胞表面或靶细胞内的特异性大分子受体相互作用，引起多种机体功能的变化。通过刺激细胞内信号的生成，包括磷脂酰肌醇和腺苷酸环化酶的形成，使多种细胞类型，包括平滑肌、血细胞、免疫系统细胞、内分泌和外分泌细胞以及神经元对组胺产生反应。在70年代中后期证实组胺可以起到神经递质的作用(Schwartz，1975)，生命科学，17503-518。免疫组织化学研究证实，组胺能神经细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核并在dicencephalon和端脑广泛投射(Inagaki等，1988)，J.Comp.Neurol.273283-300。据报道，有两种组胺受体(H1和H2)介导组胺对神经元的生物化学作用。近期研究证实还存在第三亚型组胺受体，即组胺H3受体(Schwartz，1986)，TIPS 824-28。各种研究证实，在许多种属(包括人)的脑内组胺能神经末梢存在组胺H3受体(Arrang等，1983)，自然，302832-837。在组胺能神经末梢发现的H3受体被定义为自身受体，能密切控制从神经元释放的组胺量。天然化合物组胺能刺激这种自身受体，但用已知的H1和H2受体激动剂和拮抗剂进行试验时，出现了一种独特的药理学作用。此外，已经在周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(包括大脑皮质和脑血管)的胆碱能、5-羟色氨能和单胺神经末梢上发现了H3受体。这些观察结果提示H3受体被独特地定位以调控组胺以及其它神经递质的释放，H3拮抗剂可能是神经元活性的重要介质。如上所述，在下丘脑乳突样区的大细胞核发现了CNS组胺能细胞体，这些神经元分散地投射到前脑的大部分区域。组胺能细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核内(涉及维持清醒的脑部区域)以及其向大脑皮质的投射提示其调控觉醒状态或睡眠-清醒的作用。组胺能投射于许多缘结构如海马形成和扁桃样复合体提示其与自动调节、情绪控制、动机行为和记忆过程等有关。正如组胺能通路的定位所提示的，组胺对觉醒状态很重要这一概念受到其它类型证据的支持。众所周知，下丘脑后部的损伤导致睡眠。神经化学和电生理的研究也表明组胺能神经元的活性在清醒期最大，并受巴比土酸盐和其它催眠药的抑制。心室内的组胺导致兔出现清醒EEG图形，在经盐水和戊巴比妥处理的大鼠中出现增加的自发性运动的活动、整饰和探查行为。相反，高选择性的组氨酸脱羧酶(负责组胺合成的唯一酶)抑制剂证明可削弱大鼠的清醒状态。这些资料支持组胺可能有调节行为觉醒功能的假设。最近已经证实H3受体在睡眠-清醒参数中的作用(Lin等，1990)，大脑研究，529325-330。RAMHA(一种H3激动剂)的口服给药可引起猫深慢波睡眠的显著增加。相反，thioperamide(一种H3拮抗剂)可以剂量依赖的方式增加清醒。还证实thioperamide可增加大鼠清醒及减少慢波和REM睡眠。这些发现与体内研究一致，即thioperamide可引起组胺合成和释放的增加。这些证据一起证实，选择性H3拮抗剂可能用于觉醒状态和睡眠紊乱的治疗。已证实早老性痴呆(AD)患者脑内的5-羟色氨、组胺和乙酰胆碱均减少。已证实组胺H3受体调节这些神经递质的释放。因而，预期H3受体拮抗剂可增加脑内这些神经递质的释放。由于证实了组胺对觉醒和不眠症很重要，因此H3受体拮抗剂可能通过增加神经递质的释放水平而增加觉醒和不眠症并改善认知。因此，支持H3受体拮抗剂在AD、注意缺陷多动症(ADHD)、与衰老有关的记忆障碍和其它认知障碍中应用。H3受体拮抗剂可用于治疗多种其它CNS疾病。已证实组胺可能参与控制睡眠/清醒状态、觉醒和警觉状态、脑循环、能量代谢和下丘脑的激素分泌。近期的证据提示可将H3拮抗剂用于治疗癫痫。已有研究证实阵挛性惊厥的持续时间与脑组胺水平呈负相关。H3拮抗剂thioperamide也显示出显著地、剂量依赖地减少电诱导惊厥后的惊厥期持续时间并增加电惊厥阈值。尽管H3受体结合位点密度低，但仍可在脑外检测到。许多研究揭示了胃肠道中和呼吸道神经元上存在H3异型受体。因此，H3受体拮抗剂也可用于治疗例如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎症、胃肠道的高动力和低动力以及酸分泌等疾病。阻断外周或中枢的H3受体可用于改变血压、心率和心血管输出量，从而可用于治疗心血管疾病。US 4,707,487公开了下面通式的化合物 其中R1表示H，CH3或C2H5，R表示H或R2而R2表示烷基，胡椒基，3-(1-苯并咪唑酮基)-丙基；下式基团 其中n是0，1，2或3，X是单键或-O-，-S-，-NH-，-CO-，-CH＝CH-，或下式基团 R3是H，CH3，F，CN或酰基；或下式基团 其中Z表示O或S原子，或二价基团NH，N-CH3或N-CN，R5表示烷基，可带有苯基取代基的环烷基，可带有CH3或F取代基的苯基，苯基烷基(C1-C3)基团或萘基，金刚烷基，或对甲苯磺酰基。该文献还公开了这些化合物拮抗组胺H3受体以及增加大脑组胺更新率的化合物。WO 92/15567公开了下面通式的化合物 其中Z是式(CH2)m基团，其中m＝1-5，或下式基团 其中R6＝(C1-C3)烷基，R7＝(C1-C3)烷基；X表示S，NH或CH2；R1代表氢，(C1-C3)烷基，芳基(C1-C10)烷基，其中芳基可任意被取代，芳基，(C5-C7)环烷基，(C1-C10)烷基，或下式基团 其中n＝1-4，R8是芳基，芳基(C1-C10)烷基，(C5-C7)环烷基或(C5-C7)环烷基(C1-C10)烷基，R9是氢，(C1-C10)烷基或芳基；R2和R5代表氢，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；R3代表氢，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；及R4代表氢，氨基，硝基，氰基，卤素，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可被取代；其中芳基是苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，吡啶基或取代的吡啶基。据报道这些化合物在组胺H3受体上有激动和拮抗活性。US 5,217,986公开了下式化合物 据称，该化合物在H3受体测定时有活性，在几内亚豚鼠回肠中是H3拮抗剂，因此可用于治疗一些疾病和症状，如哮喘，鼻炎，气道充血，炎症，心律不齐，高血压，运动过强和运动不足，胃肠道内酸分泌，以及中枢神经系统过度兴奋，偏头痛和青光眼。WO 92/14070公开了下面通式的化合物 链A代表长度为1-6个碳原子的饱和或不饱和烃链；X代表-O-，-S-，-NH-，-NHCO-，-N(烷基)CO-，-NHCONH-，-NH-CS-NH-，-NHCS-，-O-CO-，-CO-O-，-OCONH-，-OCON(烷基)-，-OCONH-CO-，-CONH-，-CON(烷基)-，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·菲利浦，C·E·特霍尔德，A·M·汉，S·L·雅特斯，
申请(专利权)人：格里亚特克公司，
类型：发明
国别省市：
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