咪唑啉基甲基芳烷基磺酰胺制造技术

本发明专利技术公开式（Ⅰ）化合物以及制备它们的方法，在式Ⅰ中，Ｒ↑［１］－Ｒ↑［６］如本文所定义。本发明专利技术还提供了含有式（Ⅰ）化合物的药物组合物（以及它们用作治疗剂的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及咪唑啉-2-基甲基取代的芳基烷基磺酰胺衍生物、含有它们的组合物、它们的使用方法和制备方法。α-1(α1)肾上腺素能的受体(即α1肾上腺素能受体)是G-蛋白质偶合横跨膜受体，它们通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合可介导交感神经系统的各种作用。目前，人们知道存在多个α1肾上腺素能受体亚型，其基因已克隆，所述亚型包括α1A(以前称之为α1C)、α1B和α1D。近来，人们在人前列腺中测得存在哌唑嗪的低亲合性的α1肾上腺素能受体，它称之α1L。但是，还未克隆α1L肾上腺素能受体亚型的基因。α1肾上腺素能受体对交感神经保持平滑肌紧张性有影响，还知道α1肾上腺素能激动剂可提高下尿道肌肉的紧张性(Testa，R.，《Eur.J.Pharmacol.》，249，307-315(1993))。药理学研究得出了α1肾上腺素能受体亚型，这种研究给人们以暗示，研制亚型-选择性的化合物可以使其改善治疗，同时副作用发生率也比较低。尿失禁是定义为一种无意识流出尿的病情。内括约肌不能完全闭合时会出现压迫性尿失禁(SUI)。原发性症状是因活动而流出少量的尿，所述活动例如是咳嗽、打喷嚏、笑、跑、登高或甚至站立，这些活动都将压力施加到整个膀胱上。活动停止，流尿也就停止。对于年龄25-50的妇女，SUI是非常普遍的，并且许多有规律锻炼的妇女也有一定程度的SUI。现有治疗SUI的方法包括物理疗法和外科手术方法。药物治疗限于使用非选择性的肾上腺素能激动剂。仅有有限量的药物制剂用于治疗压迫性尿失禁，获得了不同程度的成功。苯基丙醇胺、假麻黄素和甲氧胺福林被认为是用于治疗轻度至中度压迫性尿失禁的一线药物(Wein，同上；Lundberg(编者)，JAMA，1989年，261(18)，第2685-2690页)。这些制剂被认为是通过直接激活α1肾上腺素能受体，或间接通过置换交感神经的内生降肾上腺素，接着摄取到神经末梢而产生作用的(Andersson和Sjogren，《神经生物学进展(Progress in Neurobiology)》，1982年，第71-89页)。激活在近侧尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α1肾上腺素能受体(Sourander，《老年医学(Gerontology)》，1990年，第36期，第19-26页；Wein，同上)会引起收缩和尿道闭合压力的增加。苯基丙醇胺、假麻黄素和甲氧胺福林的适用性，因对α1肾上腺素能受体亚型缺乏选择性和因这些制剂的间接作用(即激活中枢神经系统和外周神经未稍中的α1、α1和β-肾上腺素能受体)而受到限制。结果，这些制剂的任何希望治疗效果都伴随有不希望的副作用，例如血压增加。血压增加与剂量相关，于是制约了这些制剂可能达到治疗有效的循环浓度(Andersson和Sjogren，同上)。此外，这些制剂因其中枢神经系统的刺激作用而导致某些病人出现失眠、焦虑和头晕(Andersson和Sjogren，同上，Wein，同上)。虽然近来已发现一些选择性的α1A激动剂用于治疗压迫性尿失禁，但仍然还需要用于治疗尿失禁的药物。希望得到具有所希望α1A肾上腺素能激动剂性能的化合物。一方面，本专利技术提供下式化合物、其药学可接受盐或药物前体 式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基)，-SR10(其中R10是氢或烷基)，或-NR11R12(其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或OR15(其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团)，本专利技术的另一个方面提供这样的化合物，式中R1是烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9(其中R9是氢或烷基)，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基或杂芳基；以及R14是氢、低级烷基或羟基。优选R14是氢、甲基或羟基。更优选R14是氢。在本专利技术的一个实施方案中，R1是烷基，优选低级烷基。更优选R1选自甲基、乙基和异丙基。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R7和R8独立是氢或甲基；在另一个实施方案中，R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基或-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基。优选R3、R4、R5和R6中至少一个是烷基、卤素或-OR9，其中R9如前面所定义。更优选R3、R4、R5和R6中至少一个是溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基或羟基。在本专利技术的一个实施方案中，(a)R3是甲氧基，而R4、R5和R6是氢；(b)R3是甲基、R6是甲氧基，而R4和R5是氢；(c)R3是甲基、R6是氯，而R4和R5是氢；(d)R3是氯、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(e)R3是甲基、R4是氯，而R5和R6是氢；(f)R3是甲基、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(g)R4是氯，而R3、R5和R6是氢；(h)R4是甲氧基，而R3、R5和R6是氢；(i)R3是甲基、R6是溴，而R4和R5是氢；(j)R3是溴、R4是甲氧基，而R5和R6是氢；(k)R3是甲基、R4是溴，而R5和R6是氢；或(l)R4是溴，而R3、R5和R6是氢；或(m)R3是乙氧基，而R4、R5和R6是氢。在另一个特别的实施方案中，R5是甲氧基、而R3、R4和R6是氢。在另一个实施方案中，R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基、二氢呋喃基或吡咯基。优选R3和R4与它们键合的原子一起构成呋喃基或二氢呋喃基。优选的实例包括 和 优选式I化合物的IC50α1A/L受体激动剂活性约1μM或1μM以下。本专利技术的另一个方面提供一种下式的咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物的制备方法 所述的方法包括使下式腈化合物 与乙二胺接触制得该咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物，式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，-SR10，其中R10是氢或烷基，或-NR11R12，其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及R14是氢、低级烷基或-OR15，其中R15是氢、低级烷基或羟基保护基团。本专利技术的另一个方面提供一种下式咪啉-2-基甲基取代芳族化合物的制备方法 所述的方法包括在三烷基铝存在下，使下式酯化合物 与乙二胺接触制得该咪唑啉-2-基甲基取代芳族化合物，式中R1是烷基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基；R2是氢或烷基；R3、R4、R5和R6独立是氢、卤素、烷基，-OR9，其中R9是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基，-SR10，其中R10是氢或烷基，或-NR11R12，其中R11和R12独立是氢、烷基或氮保护基团，前提是R3、R4、R5和R6不同时是烷基；或R3和R4与它们本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物、其药学可接受盐或药物前体：＊＊＊式中：Ｒ↑［１］是烷基或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立是氢或烷基；Ｒ↑［２］是氢或烷基；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ ↑［６］独立是氢、卤素、烷基，－ＯＲ↑［９］（其中Ｒ↑［９］是氢、烷基、羟基保护基团或环烷基烷基），－ＳＲ↑［１０］（其中Ｒ↑［１０］是氢或烷基），或－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］（其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立是氢、烷基或氮保护 基团），前提是Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］不同时是烷基；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们键合的原子一起构成杂环基、杂芳基或环烷基；以及Ｒ↑［１４］是氢、低级烷基或ＯＲ↑［１５］，其中Ｒ↑［１５］是氢、低级烷基或羟基保 护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MP狄龙，CJJ林，欧阳孔德，张晓明，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]