铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用技术

一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油通过超声波超声制成的亲液溶胶制剂，稳定性好，毒副作用小，安全可靠。该溶胶制剂在肝肿瘤区能放射性浓聚，Ｔ／ＮＴ值达１０－１４∶１，可应用于作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物。可直接用于肝癌病人肝动脉介入治疗，尤其应用于手术无法切除的晚期肝癌病人的治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及放射性药物及核医学的领域，尤其是关于铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用，可用作为肝癌体内放射性治疗药物。原发性肝癌是我国最常见的恶性肿癌，每年约有10万名新的患者，就诊时能根治性切除病例仅10-20％，而80-90％的患者只能根据病情采取姑息性疗法。为了拯救病人，利用放射性核素进行体内辐射杀伤治疗，已为越来越多的核医学临床医生所接受，与化疗、放疗相比体内放射性药物的最大优点是疗效确实，毒副作用小。八十年代中期放射性介入治疗逐渐成为肝癌治疗热点，将碘化油作为放射性同位素载体，用碘-131来标记碘化油能长期选择性地滞留在肝肿瘤区微血管内，起到栓塞作用。利用β射线来杀伤癌细胞有一定疗效，延长肝癌病人的存活期(Kobayashi Het al.，Acta Radiol Diangn，1986，27:139；Park C Hetal.，Clin Nucl Med，1986，11:514；Raoul J L et al.，J Radiol，1986，67:797；施乐华等，中华肿瘤杂志，1995，17(1):20-22)，但碘-131的缺点是半衰期长(8天)，γ射线能量高(364keV)，且放射性碘在体内易脱落到其它脏器，对病人和医务人员辐射损伤较重。九十年代初改用发射高纯β射线钇-90核素(2.27MeV)，它的半衰期较短为64h，比碘-131更适合治疗，但由于钇-90容易在骨骼系统中沉积，破坏骨髓等问题，限制了它在临床使用(SHYH-JEN WANG et al.，Appl Radiat Isot，1996，47(3):267-271；Bayouth J.E.et al.，Med Phys，20:1089)。近年来，由于铼-186和铼-188核素的优越特殊性，铼作为放射性治疗药物在医学中得到很大重视，铼-186是反应堆生产核素，半衰期为91h，β粒子最大能量为1.076MeV，γ射线能量为137keV，组织中最大射程为5.0mm。铼-188是母体钨-188的子体，半衰期为17h，β粒子最大能量为2.12MeV，γ射线能量为155keV，组织中最大射程为12mm。铼-188作为发生器核素适合远距离运输，使用方便。但因铼-188半衰期较短，β粒子能量高，显像效果又不及铼-186，故选用铼-186核素用作治疗更为合适(参考文献刘国正，刘伯里，铼放射性药物的现状和展望，同位素，1995，8(1):53)。为了减少对正常组织的损伤，提高对肝肿瘤的浓集度，将放射性核素联接到亲肿瘤的单抗及片段上作为放免治疗药物，这亦是国际上放射性药物和核医学研究热点之一，已有文章报道铼核素通过配体和单抗联接用于人的肺癌治疗(参考文献Beaumier P.L.Venkatesan P.et al.，Cancer Research，1991，51:676-681)。由于肝癌单抗的特异性，鼠源性及进入肿瘤部位量太少等问题，目前尚无这方面的报道。国外曾报道(参考文献Venkatesan P.P.et al.，Nucl MedBiol，1990，17(4):357-362)利用186Re-硫化铼胶体悬浮液，治疗类风湿关节炎和滑膜炎，法国CIS公司也有正式产品供应。但我们实验发现单用硫化铼标记胶体悬浮液药物治疗肝癌，放射性易分散吸附在整个肝组织以及被柯否氏细胞吞噬，并很快代谢分散到其他脏器，引起对正常组织杀伤，而不能滞留在肝肿瘤部位达到治疗肿瘤的目的。因此，以铼核素作为标记核素标记胶体颗粒与碘化油结合形成溶胶，并应用于肝癌治疗的研究工作，是非常具有科学意义和实用价值的。本专利技术目的是提供一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油制成的亲液溶胶制剂。本专利技术的另一目的是提供铼核素标记碘化油溶胶制剂的制备方法，该溶液是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油通过超声波超声制成。本专利技术又一目的是提供铼核素标记碘化油溶胶制剂的应用，它可用作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物。本专利技术铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用，主要在于它将发射强β射线，又发射弱γ射线的铼核素制成标记的胶体颗粒，然后将标记颗粒用超声波均匀包被于碘化油介质中形成碘化油亲液溶胶，可直接用于肝癌病人肝动脉介入治疗，并可进行定位显像。本专利技术铼核素标记碘化油溶胶制剂是指186Re或188Re标记碘化油溶胶制剂，两者在本专利技术溶胶制剂、制备方法及应用中都是同样的，因此下面以186Re标记碘化油溶胶制剂为例详细叙述。本专利技术提供186Re标记碘化油溶胶制剂，其特性如下状态油状胶体液颜色棕褐色PH值6-8胶体颗程度从纳米到微米级都适用，最佳颗粒度为10-50nm 5-10％，50-100nm 60-80％，100-300nm 15-30％放化纯度＞95％核纯度＞95％无菌检查无细菌及霉菌生长内毒素检查＜0.25Eu/mol急性毒理试验LD50为26.47ml/Kg贮藏稳定性于4℃-37℃放置一周后，放化纯度仍＞95％。本专利技术186Re标记碘化油溶胶制剂的制备方法合成路线示意图参见图1，取摩尔比为1∶30-100的高铼酸铵和硫代硫酸钠配制成水溶液，再按溶胶放射性强度的要求加入一定量的NH4186ReO4溶液(由反应堆工业生产)，沸水浴中加热5分钟，按上述总体积量加入浓盐酸溶液(前者与后者的体积比为5∶0.2-2)，反应液由淡黄转变为棕褐色，并继续加热反应10-30分钟后，冷却、离心除上清液，加水洗涤离心重复二次，用NaOH溶液调节PH到6-8，离心除上清液，再用水洗涤离心除上清液，获得棕褐色铼核素标记的硫化铼胶体颗粒，除水后，用碘化油与胶体颗粒混匀成流动油状胶体，两者最佳比例为每毫升碘化油含胶体颗粒1-10mg，用超声波超声直至胶体颗粒不沉降不粘在反应器上，即得186Re标记碘化油溶胶制剂，放化产率为84-92％，经检测放化纯度＞95％。本专利技术186Re标记碘化油溶胶制剂按下述方法对各项性能进行测定(1)186Re标记碘化油溶胶制剂的放化纯度检测标记好的碘化油溶胶制剂产品用新华1号纸(2.5×12mm)滴微量样品作纸层析放射性检测，展开剂为生理盐水，186Re标记碘化油溶胶制剂产品在原点，而游离186ReO4-Rf为0.7左右，每批产品放化纯度均＞95％(见图2)。(2)186Re标记碘化油溶胶制剂的胶体颗粒度大小测定标记好的碘化油溶胶制剂样品分散于云母片上，采用原子力显微镜(AFM)近生理状况下进行测定，测得最佳颗粒直径大小分布如下(见图3)10-50nm 5-10％50-100nm60-80％100-300nm15-30％(3)186Re标记碘化油溶胶制剂放射性核素能谱和绝对强度测定采用ORTEC公司的HPGe Gmx探测器和PC-CAMAC多参数数据获取系统，用γ射线法对铼放射性源和产品进行核能谱和强度测定，能量刻度及绝对效率刻度均采用152Eu标准源(见图4)，根据186Re的特征γ射线主峰是137keV，计算反应堆生产NH4186ReO4溶液第四天后核纯度＞95％，186Re标记的碘化油溶胶制剂核纯度均＞95％(见图5、6)。(1)186Re标记碘化油溶胶制剂体外稳定性检测186Re标记碘化油溶胶制剂体外稳定性是通过体外血清培养实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，其特征在于它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油制成的亲液溶胶制剂，所述胶体颗粒的颗粒度从纳米到微米级。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：庄道玲，施乐华，周桢堂，高也陶，张雨龙，曲增强，林奋智，吴孟超，
申请(专利权)人：中国科学院上海原子核研究所，中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]