用于治疗抑郁的新1,4-二取代环己烷衍生物制造技术

提供了具有式（Ⅰ）的化合物，其中：Ｘ是碳或氮；虚线代表当Ｘ＝Ｎ时不存在的可任选的键；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是氢、卤素、ＣＦ↓［３］、烷基、烷氧基或ＭｅＳＯ↓［２］；Ｒ↓［３］是氢、卤素、或烷基；Ｒ↓［４］是氢、烷基、烷基芳基或芳基；而Ｒ↓［５］是氢、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基甲酰基或烷氧基；或其药物学上可接受的盐，用于治疗血清素－影响的神经系统紊乱。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二取代环己烷衍生物的制作方法
本专利技术针对用于治疗血清素影响的神经系统异常引起的疾病(如抑郁症和焦虑症)的化合物。更具体的，本专利技术针对用于治疗这些紊乱的1，4-二取代环己烷衍生物，其制备方法和含有它们的药物组合物。
技术介绍
增强血清素(5-HT)的神经传递作用的药物用于治疗许多精神病性紊乱，如抑郁症和焦虑症。第一代非选择性影响血清素的药物以多种生理途径起作用，导致其具有许多不良副作用。最近的处方药物(选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI)主要通过抑制在突触释放的5-HT起作用，通过突触前血清素运输载体将其从突触间隙积极除去。由于SSRI在施加其完全疗效前需要几周，该5-HT阻断机制不能充分展示其治疗作用。推测在观察到完全抗抑郁作用前，发生两周的诱导和5-HTlA自身受体有关，它抑制5-HT神经元的发放作用，阻碍了疗效。研究提示，施用SSRI几周后，发生5-HT自身受体的脱敏作用，在大多数病人中实现完全的抗抑郁作用(见例如，Le Poul等，Arch.Pharmacol.，352141(1995))。因此，据信使用5HT1A拮抗剂克服该负反馈将大大增强并加速临床抗抑郁应答。Artigas等，神经科学潮流，19378-383(1996)的最近研究提示，在一个分子中联合5-HT1A活性并抑制5-HT吸收可实现更强大和更快作用的抗抑郁效果。本专利技术涉及一类新分子，它具有对5-HT1A自身受体起作用并和5-HT转运蛋白协同作用的能力。因此，这些化合物可能用于治疗抑郁和其它血清素紊乱。美国专利号5,468,767报道了一系列下式的吲哚，用于治疗和血清素激活神经传导有关的疾病，包括抑郁 其中R1是氢或C1-4烷基；R2是C1-4烷基或(CH2)pAr；m是0或1；n是1-3的整数；和p是0或1-4的整数。美国专利号5,622,951公开了一系列下式的哌嗪衍生物，用于治疗CNS疾病，包括抑郁 其中R是氢或1或2个碳原子的低级烷基；R1和R2分别是相同或不同的一或二环芳基或杂芳基自由基；R3是氢、1或2个相同或不同的低级烷基或螺旋环烷基；和n是1或2，m是1-3，n+m之和是2、3或4。PCT专利申请出版物号WO93/10092公开了一系列1，3-环烯和环烷，用于治疗多巴胺能的紊乱。专利技术简述本专利技术的化合物是芳基哌嗪基-环己基吲哚衍生物，由式I代表 X是碳或氮；虚线代表可任选的键，如果X是N，它不存在；R1和R2分别是氢、卤素、CF3、烷基、烷氧基或MeSO2；R3是氢、卤素或烷基；R4是氢、烷基、烷基芳基或芳基；和R5是氢、卤素、CF3、CN、氨基甲酰基(carbamide)或烷氧基；或其药物学上可接受的盐。专利技术详述优选本专利技术的化合物是式I的化合物，其中X是碳；和/或R1和R2分别是氢或烷氧基；和/或R3是氢；和/或R4是氢；和/或R5是卤素；和/或其药物学上可接受的盐。更优选的，本专利技术的化合物选自5-氟-3-{(1，4-顺)-4--环己基}-1H-吲哚；和5-氟-3-{(1，4-反)-4--环己基}-1H-吲哚。本文所用的术语“烷基”和“烷氧基”作为一个基团或基团(芳烷基)的一部分，意味着同时包括1-6个碳原子的直链和支链碳链。术语“芳基”指6-12个碳原子的芳族自由基。术语“卤素”意味着包括氟、氯、溴和碘。还可以具有该游离碱效用的药物学上可接受的酸加成盐的形式使用该式I的化合物。用本领域熟知的方法制备的这些盐是用无机和有机酸形成的，例如延胡索酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic acid)、琥珀酸、二甲水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸(glucolic)、乳酸、苹果酸、杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、葡糖醛酸(glyconic)、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。可通过任何本领域技术人员可认识到的合适方法制备本专利技术的化合物。本专利技术提供了制备式I的化合物的方法 其中X是碳或氮；虚线代表可任选的键，如果X是N，它不存在；R1和R2分别是氢、卤素、CF3、烷基、烷氧基或MeSO2；R3是氢、卤素或烷基；R4是氢、烷基、烷基芳基或芳基；和R5是氢、卤素、CF3、CN、氨基甲酰基或烷氧基；或其药物学上可接受的盐。包括下列之一a)对式II的化合物脱氢 其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义，得到式I的化合物，其中X是碳，并存在可任选的键；或b)使式III的化合物 和式(IV)的化合物反应 其中X、虚线、R1、R2、R3、R4和R5如上定义，得到式I的化合物，其中X是碳并存在可任选的键；或c)用药物学上可接受的酸酸化式I的碱性(basic)化合物，得到药物学上可接受的盐；或d)分离式(I)化合物的顺式和反式异构体的混合物，得到基本不含另一种异构体的一种异构体。关于方法a)，脱氢可用酸(如乙酸)和可任选的加热(如在约70℃)发生。方法b)可通过还原性烷基化，如使用还原剂(如三乙氧基硼氢化钠)的合适溶液(如溶于乙酸)进行。可使氨基硫苯和氮芥(R＝H)或N-保护的衍生物(如R＝苄基)反应，制备式(III)的化合物 然后去保护。用高沸点溶剂(如二甲苯、甲苯或丁醇)可任选的和碱(如K2CO3)方便的进行该反应。可以药物学上可接受的酸(如有机或无机酸)的形式分离式I的化合物，如用上述酸。可能含有几何(顺式和反式)异构体。可通过标准技术(如层析)分离这些异构体。上述方法中的起始材料/反应剂是已知的，并可用本领域已知的方法，从容易获得的材料(可通过本领域技术人员已知或容易明白的方法制得)制备。然而，本专利技术的化合物可有利的根据下文流程I制备流程1 下面的方法中给出了制备本专利技术的代表性化合物的具体实施例。中间物14-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-乙缩酮在70毫升甲醇中，回流加热5-氟吲哚(4.96克，0.036毫摩尔)、1，4-环己二酮一乙缩酮(7.17克，0.046毫摩尔)和氢氧化钾(6克，0.043毫摩尔)6小时。冷却反应物，过滤分离产物并用水洗涤，得到8.59克(86％)的白色固态产物熔点153-155℃。中间物24-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮乙缩酮氢化4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-乙缩酮(8.5克)和10％钯炭(2.72克)和乙醇(200毫升)的混合物5小时。滤去催化剂，真空除去溶剂。层析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55克(82％)白色固态产物熔点183-185℃。中间物34-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮室温搅拌4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮乙缩酮(2.8克，10毫摩尔)的2升(1∶1)四氢呋喃-盐酸(1N)溶液16小时。真空蒸发溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯，用1N氢氧化钠洗涤(3×150毫升)。用无水硫酸钠干燥有机层，并过滤。层析(40％乙酸乙酯-己烷)得到2.1克(91％)黄色固态产物熔点112-114℃。中间物45-氟-3-{(1，4-顺式)-4-羟基-4--环己基}-1H-吲哚室温搅拌4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮(1.32克，5.7毫摩尔)、4-羟基-4-(3-甲氧基-硫苯-2-基)-哌啶(根据美国专利号5,525,6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，该化合物具有下式：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｘ是碳或氮；虚线代表可任选的键，如果Ｘ是Ｎ，它不存在；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是氢、卤素、ＣＦ↓［３］、烷基、烷氧基或ＭｅＳＯ↓［２］；Ｒ↓［３］是氢、卤素 或烷基；Ｒ↓［４］是氢、烷基、烷基芳基或芳基；和Ｒ↓［５］是氢、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、氨基甲酰基或烷氧基；或其药物学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE梅肖，RB博德，
申请(专利权)人：惠氏，
类型：发明
国别省市：US[美国]