神经性疼痛治疗剂制造技术

通式（Ｉ）（式中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｒ＃＋［５］、Ｒ＃＋［６］、Ｒ＃＋［７］、Ｒ＃＋［８］、Ａ、Ｂ与说明书中定义相同）所示化合物，或其药理上可接受的酸加成盐作为有效成分的神经性疼痛治疗剂，以及通过使用（＋）－４ａ－（３－羟基苯基）－２－甲基－１，２，３，４，４ａ，５，１２，１２ａ－八氢－反式－喹啉并［２，３－ｇ］异喹啉给药制备的动物模型。通过本发明专利技术，使得神经性疼痛可以药物治疗。另外，可评价化合物对神经性疼痛的治疗效果。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有类鸦片κ受体激动剂化合物作为有效成分的神经性疼痛治疗剂。另外，本专利技术还涉及神经性疼痛的动物模型，该模型的制备方法，使用该模型对神经性疼痛治疗有效化合物的评价方法，通过该评价方法得到的对神经性疼痛治疗有效的化合物。在神经性疼痛的治疗中，广泛用于治疗疼痛的吗啡不能得到满意的效果，神经性疼痛对类鸦片镇痛药的抵抗很多。因此，人们希望开发对包括神经性疼痛的顽固性疼痛有用的治疗药，但是，至今还未实现。在神经性疼痛的治疗中，除了脊髓刺激疗法、后根进入部位遮断术等外科治疗方法外，还有使用作为γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂的巴氯芬或作为N-甲基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂的氯胺酮等慢性脊髓腔内给药的方法。但是，这些方法的侵袭性大，希望侵袭更少的治疗方法，因此开发对神经性疼痛有用的新药是很重要的。另一方面，在日本专利2525552号中，公开了具有类鸦片κ受体激动活性，具有镇痛作用的吗啡喃衍生物，但是没有公开这些化合物对神经性疼痛的治疗效果。在对神经性疼痛有用的新药开发中，与人神经性疼痛显示同样临床症状的动物模型也是不可缺少的。现在，作为神经性疼痛的动物模型，有切断或结扎外周神经(G.J.Bennet & Y.K.Xie、Pain、3387-107、1988)或损伤脊髓(J.X.Hao、Pain、45175-185、1991)等，作为筛选方法，操作繁杂，因此需要开发简便的神经性疼痛动物模型。另一方面，已知作为相对简便在无麻醉下易行的方法有对啮齿类动物，特别是小鼠脊髓腔内给药的方法(J.L.K.Hylden & G.L.Wilcox、Eur.J.Pharmacol.、67313-316、1980)。另外，对小鼠脊髓腔内使用NMDA(L.M.Aanonsen & G.L.Wilcox、J.Pharmacol.Exp.Ther.2439-19、1987)或物质P(J.L.K.Hylden & G.L.Wilcox、Brain Res.、217212-215、1981)给药时，发现搔抓行为(scratching)、咬啮行为(biting)、舔足行为(licking)即SBL行为，暗示产生疼痛。另外，有报道说，通过对使用(+)-4a-(3-羟基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氢-反式喹啉并异喹啉脊髓腔内给药，小鼠出现痛觉过敏(L.F.Tseng等，J.Pharmacol.Exp.Ther.、280600-605、1997)。但是，这些动物模型只是作为药物诱发侵害反应模型被公开，并没有公开其作为神经性疼痛模型的有用性。本专利技术的目的是提供神经性疼痛治疗剂。本专利技术的另一目的是提供可判定神经性疼痛药物治疗效果的神经性疼痛动物模型，使用该模型对神经性疼痛治疗有效化合物的评价方法，通过该评价方法得到的化合物。即，本专利技术是通式(I)所示化合物、或其药理上可接受的酸加成盐作为有效成分的神经性疼痛治疗剂 另外，本专利技术是通过使用通式(II)所示化合物给药给动物使其表达疼痛反应为特征的神经性疼痛的动物模型，使用该模型评价减轻神经性疼痛化合物的方法，用该方法得到的化合物 图2显示的是作为GABAB受体激动剂的巴氯芬对通过化合物1脊髓内给药诱发的疼痛相关行为的作用。图3显示的是吗啡对通过化合物1脊髓内给药诱发的疼痛相关行为的作用。图4是化合物2对通过化合物1脊髓内给药诱发的疼痛相关行为的作用。图5显示的是化合物2给药对通过化合物1脊髓内给药诱发的疼痛相关行为的用量依存抑制作用。图6显示的是化合物2皮下给药对通过化合物1脊髓内给药诱发的疼痛相关行为的用量依存抑制作用。图7显示的是在坐骨神经结扎模型中，化合物2对异常性疼痛和痛觉过敏的抑制作用。图8显示的是在带状疱疹疼痛模型中，化合物2对异常性疼痛和痛觉过敏的抑制作用。专利技术实施的最佳方式本专利技术是是通式(I)所示化合物、或其药理上可接受的酸加成盐作为有效成分的神经性疼痛治疗剂 在通式(I)所示化合物中，作为R1优选碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基甲基、碳原子数5～7的环烯基甲基、碳原子7～1 3的苯基烷基、碳原子数4～7的链烯基、烯丙基、碳原子数1～5的呋喃-2-基烷基、或碳原子数1～5的噻酚-2-基烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基、苯乙基、呋喃-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基。作为R2优选氢、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基，特别优选氢、羟基、硝基、乙酰氧基、甲基、二甲基氨基。作为R3优选氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基，特别优选羟基、乙酰氧基、甲氧基。作为A优选-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-SC(＝O)-、-NR4-、-O-、-NR4SO2-、-OSO2-，特别优选-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4SO2-。作为R4优选氢、碳原子数1～5的直链或支链烷基，特别是碳原子数1～5的直链或支链烷基，其中优选，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基。其中优选-XC(＝Y)-(这里，X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氢或碳原子数1～5的烷基)、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(这里，X表示NR4，Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氢或碳原子数1～5的烷基)，特别优选-XC(＝Y)-或-XC(＝Y)Z-(这里，X表示NR4，Y表示O，R4表示碳原子数1～5的烷基)。作为B的优选例子可列举，-(CH2)n-(n＝0～10)、-(CH2)n-C(＝O)-(n＝1～4)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0～4)、-CH2-O-、-CH2-S-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)，特别优选-(CH2)n-(n＝1～3)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0～4)、-CH2-O-、-CH2-S-。其中，更优选碳原子数1～6的直链亚烷基、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-或-CH2S-。特别优选-CH＝CH-或-C≡C-。(当然，这些优选例子中包括被上述各种取代基取代、有取代基的物质。)作为R5优选氢或具有下述基本骨架的有机基团 R5表示的有机基团(条件是，可被至少一种以上选自由碳原子数1～5的烷基，碳原子数1～5的烷氧基，碳原子数1～5的烷酰氧基，羟基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，氰基，异硫氰酸酯基，三氟甲基，三氟甲氧基，亚甲基二氧组成的组中的取代基取代)，其中优选氢或具有下述基本骨架的有机基团 R5表示的有机基团(条件是，该有机基团可被至少一种以上选自由碳原子数1～5的烷基，碳原子数1～5的烷氧基，碳原子数1～5的烷酰氧基，羟基，氟，氯，溴，碘，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示化合物、或其药理上可接受的酸加成盐作为有效成分的神经性疼痛治疗剂： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，＊表示双键或单键，Ｒ↑［１］表示碳原子数１～５的烷基、碳原子数４～７的环烷基烷基、碳原子数５～７的环烯基烷基、碳原子数６～１２的芳基、碳原子数７～１３的芳烷基、碳原子数４～７的链烯基、烯丙基、碳原子数１～５的呋喃－２－基烷基、或碳原子数１～５的噻酚－２－基烷基，Ｒ↑［２］表示氢、羟基、硝基、碳原子数１～５的烷酰氧基、碳原子数１～５的烷氧基、碳原子数１～５的烷基、－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］所示基团，Ｒ↑［９］表示氢、碳原子数１～５的烷基，Ｒ↑［１０］表示氢、碳原子数１～５的烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，Ｒ↑［１１］表示氢、苯基、碳原子数１～５的烷基，Ｒ↑［３］表示氢、羟基、碳原子数１～５的烷酰氧基，或碳原子数１～５的烷氧基，Ａ是－ＸＣ（＝Ｙ）－、－ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ－、－Ｘ－或－ＸＳＯ↓［２］－（这里，Ｘ、Ｙ、Ｚ分别独立地表示ＮＲ↑［４］、Ｓ或Ｏ，Ｒ↑［４］表示氢、碳原子数１～５的直链或支链烷基，或碳原子数６～１２的芳基，式中Ｒ↑［４］可相同或不同），Ｂ表示价键、碳原子数１～１４的直链或支链亚烷基（条件是，可被至少一种以上选自由碳原子数１～５的烷氧基，碳原子数１～５的烷酰氧基，羟基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，氰基，三氟甲基和苯氧基组成的组中的取代基取代，１～３个亚甲基可被羰基取代）、含有１～３个双键和／或三键的碳原子数２～１４的直链或支链非环状不饱和烃（条件是，可被至少一种以上选自由碳原子数１～５的烷氧基，碳原子数１～５的烷酰氧基，羟基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，氰基，三氟甲基和苯氧基组成的组中的取代基取代，１～３个亚甲基可被羰基取代）、或含有１～５个硫醚键、醚键和／或氨基键的碳原子数１～１４的直链或支链饱和或不饱和烃（条件是杂原子不直接与Ａ连接，１～３个亚甲基可被羰基取代），Ｒ↑［５］表示氢或具有下述基本骨架的有机基团： ＊＊＊ Ｔ：ＣＨ，Ｎ，Ｓ，Ｏ ｌ＝０－５ ｍ，ｎ≥０ ｍ＋ｎ≤５ Ｒ↑［５］表示的有机基团 （条件是，可被至少一种以上选自由碳原子数１～５的烷基，碳原子数１～５的烷氧基，碳原子数１～５的烷酰氧基，羟基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，氰基，异硫氰酸酯基，三氟甲基，三氟甲氧基，亚甲二氧基组成的组中的取代基取代），Ｒ↑［６］表示氢，Ｒ↑［７］表示氢，羟基，碳原子数１～５的烷氧基，碳原子数１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，远藤孝，川村邦昭，田中利明，铃木知比古，铃木勉，仓石泰，白木公康，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]