含加兰他敏及增甜剂的口服液制造技术

本发明专利技术涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐和一种增甜剂的口服液；其应用及其制备方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液；其应用及其制备方法。加兰他敏(Galantamine)(I)为一种叔生物碱，分离自高加索的石蒜科雪花莲(Galanthus woronowi)的球茎中(Proskurnina，N.F.and Yakoleva，A.P.1952，Alkaloids of Galanthus Woronowi.II.Isolation of a newalkaloid.(In Russian.)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22，1899-1902)。从普通雪花莲(Galanthus nivalis)中也已经分离出加兰他敏(Boit，1954)。 加兰他敏的化学名称为-4a，5，9，10，11，1 2-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并苯并氮杂-6-醇；其碱化合物和氢溴酸盐均为左旋的。加兰他敏是一种熟知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其活性位于烟碱受体位点上，而不在毒蕈碱受体位点上。它可通过人体的血脑屏障，并在治疗有效量下显示无严重副作用。加兰他敏在东方国家已被广泛用作麻醉时的抗箭毒剂(参见Paskow1986年的综述)，在西方国家中也处于实验阶段(参见Bretagne和Valetta1965年、Wislicki1967年、Consanitis1971年的综述)。自七十年代起，加兰他敏已由Waldheim(Sanochemia Gruppe)公司以NivalinTM商标名于德国和奥地利上市，其适应症为例如面部神经痛。EP-0,236,684(US-4,663,318)叙述了加兰他敏或类似物或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)和相关痴呆的药物中的用途。该专利一般性地公开了加兰他敏的液体剂型，更具体地说，为在含水乙醇中的口服悬浮液或溶液。EP 0,449,247一般性地公开了加兰他敏或其药学上可接受的加成盐于有机或无机介质(如油或水)中的溶液或悬浮液用于治疗酒精中毒。WO 94/16708一般性地公开了治疗尼古丁依赖性的相同组合物。WO97/26887描述了含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的眼用、口服和不经肠的水溶液治疗青光眼、三体性或重症肌无力。只是一般性地描述了这些液体剂型。加兰他敏液体剂型的口服给药可提供一种有吸引力的方法，以治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管性痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的患者。因给药方便，本专利技术进一步涉及一种治疗患有阿尔茨海默氏病和相关痴呆症、血管性痴呆症、混合性(阿尔茨海默氏痴呆和血管)痴呆症、轻微认知损伤(MCI)、雷维小体病(LBD)、帕金森氏病、精神分裂症、关节炎、慢性疲劳综合征、面部神经痛、注意缺乏症、阻塞性睡眠呼吸暂停、时差、酒精依赖、尼古丁依赖、躁狂症、三体性、重症肌无力、Eaton-Lambet综合征的温血动物的方法。对治疗所述疾病而言，固体口服剂型如片剂或胶囊不是最合适的剂型，因其给药成问题(吞咽抗性或困难)。口服给药优于不经肠给药，因为后者的不方便和痛苦降低了患者的顺从性。因此，本专利技术涉及一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液，其特征在于它含0.005-3％(w/v)的一种增甜剂。溶于含水介质时，加兰他敏表现出略微讨厌的味道。令人惊奇的是这种讨厌的味道完全可以通过包括0.005-3％(w/v；基于制剂总体积计的重量)，优选0.01-1％(w/v)，更优选0.01-0.1％(w/v)和最优选0.05％(w/v)的增甜剂而完全遮掩。所以不需另外的芳味剂。适用的增甜剂优选为强化增甜剂，即比蔗糖甜度(sweetening power)高十倍的甜味剂(如，甜度至少10倍于蔗糖的增甜剂)。适用的强化增甜剂包括天冬甜素、糖精、糖精钠或糖精钾或糖精钙、乙酰舒泛(acesulfame)钾、三氯半乳蔗糖、天门冬酰丙氨酸酯、环烷酸盐、neomate、新橙皮苷二氢查耳酮或其混合物、沙马汀、palatinit、卡哈苡苷和rebaudioside，优选糖精钠。溶于含水介质的加兰他敏或其药学上可接受的加成盐在弱酸条件(pH＝±5)下最稳定，而在酸性或碱性介质中分解。市售口服液往往装在玻璃容器内。已知玻璃会浸出(leach)氢氧根(hydroxy)离子，这会影响pH值而可能影响其内容物的稳定性。为确保pH值稳定，一般的做法是使制剂中含有缓冲剂，尤其是装在未处理的玻璃容器时。然而，在制剂中它含额外赋形剂会增加药品与赋形剂或赋形剂与赋形剂之间相互作用的风险。也会增加患者用药承受的不良副作用的风险。从商业观点看，它增加了最终产品的成本。证实未加缓冲剂而装于USP III型琥珀玻璃瓶的本专利技术口服液的pH值保持在优选的贮存期限要求的范围内(pH 4-8)。因此本专利技术溶液的主要液体载体是普通水溶液，即，非缓冲的水溶液。术语‘主要液体载体’指所述溶液的大部分，优选在约70至高达约99％(w/w；基于制剂总重量计的重量)的范围，更优选在约80至高达约99％(w/w)的范围。配制主体液体载体的水优选净化水或软化水，优选净化水。通过加入适当的药学上可接受的酸或碱，本专利技术溶液的pH值可被调节到4-8的范围，优选4-6，更优选5-6，最优选5。适用的药学上可接受的酸包括无机酸，如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或有机酸如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸等酸。合适的碱包括有机和无机碱，如乙酸铵、氨、碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等。为增加本专利技术溶液的贮存期，可能需反复地加入一种或多种防腐剂，以防止制剂中生长微生物如细菌、酵母菌和真菌。药学上可接受的防腐剂包括季铵盐如劳拉氯铵、苯扎氯铵、benzododecinium氯化物、氯化十六烷基苯基铵基吡啶、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、度米芬；醇如苄醇、氯代丁醇、邻甲酚、氯代甲酚、酚、苯乙醇、有机酸或其盐和衍生物如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、保湿剂(aqua conservans)；硝酸苯基汞、硼酸苯基汞、乙酸苯基汞；chloorhexidine二乙酸酯、chloorhexidine二葡糖酸盐(digluconate)。所述制剂也可含抗氧化剂，如，偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸，或络合形成剂如EDTA、柠檬酸、酒石酸、六偏磷酸钠等。取决于实际使用的防腐剂，所述防腐剂的浓度在0-2％(w/w)范围。本专利技术组合物的优选防腐剂为对羟基苯甲酸酯防腐剂，更特别优选对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。所述抗氧化剂浓度一般可达0.2％(w/v)，络合形成剂用量可达3％(w/v)。尽管无需调味剂来掩盖本专利技术溶液中加兰他敏的讨厌味道，但可向本专利技术溶液中任选加入一或多种调味物质，以使其口感最佳。适用的调味物质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含加兰他敏或其药学上可接受的加成盐的口服液，其特征在于，它含０．００５－３％（ｗ／ｖ）的一种增甜剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MKJ弗兰科伊斯，TMJ凯姆彭，EAJ德普罗斯特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]