用于治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征的精选化合物制造技术

本发明专利技术涉及神经肌肉疾病的治疗，更确切的说，是使用阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并［３，４－ｇ］喹啉和反式－（＋／－）－取代的－５，５ａ，６，７，８，９－，９ａ，１０－八氢嘧啶并［４，５ｇ］喹啉及其药学可接受的盐治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征，或者用其制备用于治疗上述疾病的药物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及神经肌肉疾病的治疗，更确切的说，阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并喹啉和反式-(+/-)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并喹啉及其药学可接受的盐用于治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征，或者用于制备用于治疗上述疾病的药物的用途。
技术介绍
慢性疲劳综合征(CFS)，也指慢性疲劳免疫疾病、慢性疲劳免疫疾病综合征、yuppie流感、疲劳-慢性病和慢性疲劳和免疫机能障碍综合征，是一种特征为极度疲劳和倦怠的临床定义的病况。此外，CFS患者通常报告有不同的非特异性症状，包括虚弱、肌肉疼痛、嗜睡、不适、发烧、咽喉痛、tender淋巴结、记忆损伤和/或精神不集中、失眠及抑郁症。引起CFS的确切机制尚不得知，至今没有特定的用于确定CFS诊断的测定方法，通常是通过排除引起病症的其它可能的原因来确定的。肌纤维疼痛综合征(FMS)，也指纤维肌疼痛、纤维肌炎、纤维组织炎或肌筋膜疼痛综合征，是一种风湿性病况，通常的特征是纤维组织、肌肉、肌腱及其它连接组织广泛性疼痛、疲劳、头痛、缺乏恢复性睡眠和麻痹。因此，FMS和CFS在临床上有很多共的特征。与CFS相似，FMS没有特定的诊断测试。由于CFS和FMS在临床特征上的相似性，它们通常采用相似的治疗。常用于治疗CFS和FMS的药物有很多种。较为常用的药物的示例包括安眠药、免疫抑制剂、多种其它的处方药物和一组非处方药物。其它处方药物的离子包括鸦片拮抗剂、钠潴留剂/β阻断剂、钙通道阻断剂/组胺阻断剂、抗抑郁剂、变态反应药物及急性焦虑药物。然而却没有可以永久解除CFS或FMS症状的药物。此外，现有的多种药物会产生副作用，从较轻的副作用、如，嗜睡、头晕和恶心，到严重的副作用，如，成瘾和肝损伤。因此，明显需要一种治疗慢性疲劳综合征和肌肉疼痛的更好的疗法。现在，本专利技术披露了几种可用于治疗上述病况的，或者能用于制备用于治疗上述疾病的药物的化合物。这些化合物包括阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并喹啉、和反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并喹啉及其药学可接受的盐。美国专利号3,717,639公开了阿朴吗啡及其制备方法。美国专利号5,756,483公开了阿朴吗啡鼻腔制剂及其用作治疗帕金森疾病的用途。美国专利号5,939,094公开含阿朴吗啡的经皮制剂。美国专利号6,200,983公开了阿朴吗啡口服制剂，及使用阿朴吗啡作为人类性功能障碍药物的使用方法。美国专利号3,752,814公开了溴隐停及其制备方法。美国专利号3,752,888公开了有关溴隐停制剂、剂量水平和给予溴隐停以抑制泌乳的资料，还公开了合成溴隐停的操作过程。美国专利号5,679,685公开了关于其制剂、剂量和给予溴隐停以抑制泌乳的资料。美国专利号4,166,182公开了培高利特制剂及其作为催乳激素抑制剂和在治疗帕金森疾病中的口服或非肠道给药的方法。德国专利申请DE 4240798公开了一种用于口服、舌下、非肠道、经皮或鼻腔给药的含有麦角衍生物的药物组合物，其中包括培高利特。美国专利号6,001,390公开了一种用于经皮给药的含有麦角衍生物的药物组合物，其中包括培高利特。美国专利号4,452,808和5,336,781公开了罗吡尼洛和罗吡尼洛及其药学可接受的盐的制备方法。美国专利号4,452,808和4,912,126公开了制备用于口服、直肠或非肠道给药的，用作治疗心血管疾病或抑郁症治疗的罗吡尼洛药物组合物的方法。欧洲专利号299602A公开了罗吡尼洛作为治疗帕金森疾病的用途，及用于口服、直肠、非肠道或经皮制剂给药的罗吡尼洛药物组合物。美国专利号5,807,570公开了罗吡尼洛经皮制剂及其给药方法。美国专利号4,198,415公开了八氢吡唑并喹啉及制备用于口服或非肠道给药以治疗帕金森症及抑制催乳激素分泌的化合物和药物组合物的方法。美国专利号4,528,290公开了八氢吡唑并喹啉用于口服和非肠道给药的制剂。美国专利号4,501,890公开了反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并喹啉及其制备方法，还公开了用于口服或非肠道给药以治疗帕金森综合征、性功能障碍、抑郁症、高血压和催乳激素水平提高的制剂。美国专利号4,521,421公开了有关用于口服和非肠道给药以治疗性功能障碍的反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并喹啉的制备方法及其制剂的资料。专利技术概述本专利技术针对的是某些已知化合物在治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征中的用途，或者其在制备用于治疗上述症状的药物中的用途，上述两种日渐衰弱的病况在目前没有有效的治疗方法。此处所述化合物是阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并喹啉、和反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并喹啉及其药学可接受的盐。药物制剂、剂量和给药路径的公开程度为使人们能诊断和治疗有该需求患者。专利技术详述本专利技术提供了某些化合物及其药学可接受的盐在治疗肌纤维疼痛(FMS)或慢性疲劳综合征(CFS)的症状中的用途，或其在制备用于治疗上述症状的药剂中的用途。全文中使用的“药学可接受的”是指考虑其组分、配制、稳定性、病人的接受程度和生物利用度，从药理学/毒理学角度来看对于病人是可接受的，从物理/化学角度来看对于制造业药剂师是可接受的性质和/或物质。“治疗”或“处置”是指让病人易于忍受、减少、降低、减轻或缓解FMS或CFS症状。本专利技术中一种适宜的化合物是阿朴吗啡及其药学可接受的盐。阿朴吗啡、或(R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并喹啉-10，11-二醇或6aβ-阿朴啡-10，11-二醇的结构可用式(I)表示 其以游离碱或酸加成盐的形式存在。阿朴吗啡药物制剂的合成及制备方法以及其作为治疗帕金森疾病或人类性功能障碍的用途已为本领域所公知，参见，如，美国专利号3,717,639；5,756,483；5,939,094和6,200,983；所有文献在此引入作为参考。为实现本专利技术目的，可给予一种含有阿朴吗啡或其可药用盐以及一种药学可接受载体的药物组合物。优选盐酸阿朴吗啡；但是其它药理学上可接受的组分也可使用。除了盐酸盐之外，其它可接受的加酸所成的盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐等等。阿朴吗啡可制成任一常用剂型的形式，如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、经皮贴剂、混悬液或溶液。一种阿朴吗啡代表性的制剂含0.25-10毫克(mg)的活性物质，无活性成分是，微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟基丙基甲基纤维素，二氧化钛、乳糖、三醋精和FD&C Blue #2铝色素。在用于给药途径的适宜的药物剂型中的阿朴吗啡可以口服、舌下、颊腔、鼻腔、经皮或非肠道的形式给药。优选的是，阿朴吗啡以通过皮下注射、静脉注射或灌注以非肠道的形式给药，或通过经皮方式给药。阿朴吗啡的有效剂量通常从约0.25至约6mg/每剂/人，每天一或两次。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出阿朴吗啡给药的准确剂量和给药的频率。另一适宜的本专利技术化合物是溴隐停、或其可药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗肌纤维疼痛综合征和慢性疲劳综合征症状的方法，包括向患有肌纤维疼痛综合征或慢性疲劳综合征的患者给予有效量的选自如下组合的化合物，阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、一种八氢吡唑并［３，４－ｇ］喹啉和一种反式－（±）－取代的－５，５ａ，６，７，８，９－，９ａ，１０－八氢嘧啶并［４，５－ｇ］喹啉或一种所述化合物在药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DW罗伯特森，RB麦考，RC玛沙尔，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]