用于治疗青光眼的5-羟基吲唑衍生物制造技术

公开了用于治疗升高的眼内压和青光眼的３－（２－氨乙基）－１Ｈ－吲唑－５－酚类。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类，某些取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类是新的，用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)和治疗青光眼。当以某种已经存在的青光眼治疗方法治疗时，某些个体没有产生良好反应。因此，存在对控制IOP的其它局部治疗剂的需求。现已发现，具有5-HT2受体激动剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP，且用于治疗青光眼，参见共同拥有的共同未决的申请PCT/US99/19888。作为5-HT2受体激动剂的化合物为大家所熟知并且已经显示了多种效用，主要用于与中枢神经系统(CNS)相关的疾病或病症。美国专利(U.S Patent)5,494,928公开了某些作为5-HT2C激动剂的2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物用于强迫性强制症和其它源于CNS的人格障碍的治疗。美国专利5,571,833中公开了作为5-HT2激动剂的色胺衍生物用于门高压和偏头痛的治疗。美国专利5,874,477中公开了使用5-HT2A/2C激动剂治疗疟疾的方法。美国专利5,902,815中公开了5-HT2A激动剂的用途，用于预防NMDA受体功能减退的不利影响。WO98/31354 A2中公开了5-HT2B激动剂用于抑郁症和其它CNS疾病的治疗。据报道，5-HT2A受体对激动剂的反应是引起致幻活性的主要活性，同时可能有某些较少的5-HT2C受体参与。本专利技术涉及取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类，某些取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类是新的。这些化合物与5-羟色胺的5-HT2受体有很高的亲和性并且作为后者的激动剂起作用，因此对降低和控制正常的或升高的眼内压(IOP)和青光眼的治疗是有用的。当在这种取代中包括酚的部分时，例如在吲唑环的5位上有羟基基团时，此类化合物对众所周知的通常发生在包括有关的羟基色胺类在内的酚类化合物的氧化反应尤其敏感，它们与本申请尤其有关。可通过衍生芳羟基基团产生适当的酯(氨基甲酸酯或碳酸酯)以保护此类羟基取代的酚类不被氧化。尽管酯(氨基甲酸酯或碳酸酯衍生物)本身不具有与上述受体的高亲和性，但是它们确实对治疗青光眼有用，因为被适当保护的酚类在体内可通过化学水解或组织酯酶的作用而分解。此类分解将释放所需的治疗剂，即本专利技术公开的所需新5-羟基-吲唑化合物。使用此类衍生的酚类化合物作为化学递送剂的概念在本领域内是众所周知的。3-(2-二甲氨基-乙基)-1H-吲唑-5-酚的化学合成已有报道，但对该化合物的效用没作说明。1-(2-氨丙基)-1H-吲唑-6-酚和其它环取代变体的化学合成在公开的国际专利申请WO98/30548(1998)中已有报道。此申请的化合物所列举的效用是用于治疗中枢神经系统疾病，例如性疾病、生殖不足、食欲调节紊乱、焦虑症、抑郁症和睡眠疾病。此申请没有提到在眼科中的用途。公开的国际专利申请WO00/12482(2000)中公开了用于中枢神经系统疾病治疗的某些作为5-HT2激动剂的1-(吲唑-3-基)-2-丙胺衍生物。本专利技术的新且有用的化合物可定义如下G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，R2和R3共同构成(CH2)m以形成饱和的杂环；当R2和R3为杂环的一部分时，R1可为氢或C1-4烷基；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、OC1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2-4；n为1或2。优选的化合物为G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢、C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基，或R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2或3；n为1或2。最优选的化合物是G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢或C(＝O)W；R1和R2为氢；R3为氢，且R4为甲基，或者R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5为氢；W为C1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2取代)。结构式I的优选的新化合物的代表性实例为3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-乙胺；3-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；2，2-二甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；环丙烷甲酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；N，N-二乙基-琥珀酰胺酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；认识到结构式I的化合物可含有1个或多个手性中心。本专利技术关注所有的对映体、非对映体和它们的混合物。在上述定义中，取代基上碳原子总数表示为Ci-j前缀，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链烷基、支链烷基和环烷基或(环烷基)烷基基团。重要的是认识到当将取代基引入指定的结构单元时，它们可以单个地或多个地存在。例如，卤素(指的是氟、氯、溴或碘)取代可表示与之连接的单元可以被一个或多个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。合成可通过几种合成方法之一制备结构式I的化合物。例如，将适当取代的吲唑-3-甲醛(1)，其可通过已知的方法自相应的吲唑制得，与合适的硝基烷缩合产生相应的硝基烯(2)，所得产物可用例如LiAlH4还原，且如果需要的话可用例如三溴化硼脱烷基化，以产生所需的结构式I的化合物3。反应流程1 制备结构式I的化合物的另一方法在流程图2中做了概述。购买或者通过已知方法例如四面体(Tetrahedron)，50，1179(1994)制备的适当取代的2-氟-乙酰苯(4)在强碱例如二异丙基酰胺锂存在下，与所需的醛(如乙醛)反应产生芳基β-羟基烷基酮(5)，所得产物通过已知方法与无水肼反应产生取代的吲唑6。通过众所周知的顺序将6的仲醇部分转换成所需的伯胺，包括通过形成磺化酯初始活化，接下来通过与叠氮钠反应置换该酯，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于降低和控制正常或升高了的眼内压的方法，该方法包括施用药学有效量的下述结构式的化合物以及此类化合物可药用的盐和溶剂合物：结构式Ⅰ＊＊＊ Ⅰ其中Ｇ选自氢、卤素或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ（＝Ｏ）Ｗ或Ｐ （＝Ｏ）（ＯＸ）（ＯＹ），Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为氢；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基，或Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］共同构成（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ ］以形成饱和的杂环；当Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］为杂环的一部分时，Ｒ↑［１］可为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［５］可为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；当Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［５］和Ｇ都为氢时，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］不能同时为氢； Ｗ为Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｎ（Ｒ↑［６］）ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）（Ｒ↑［８］）、ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基（其可被卤素、羟基、ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＯＮ（ Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、ＮＨ↓［２］取代）、Ｃ↓［２－４］链烯基（被苯基取代，不被或被Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素中的一个或多个取代）；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］ 和Ｒ↑［８］独立地选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｘ和Ｙ独立地选自氢、Ｃ↓［１－１０］烷基，或Ｘ和Ｙ可共同形成低级的（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］烷基链；ｍ为２－４；ｎ为１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA梅，冯子侠，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]