贯叶金丝桃的改进和稳定提取物及其制备方法和作为局部药物的用途技术

本发明专利技术涉及来源于贯叶金丝桃地上部分的改进和稳定的（即，颜色稳定和，可选地，贯叶金丝桃素含量稳定）提取物，其制备方法，含有该提取物的药物制剂和局部性药物，特别是，用于治疗皮肤及粘膜刺激和疾病，如痤疮、特应性皮炎、神经性皮炎、银屑病、口炎、带状疱疹、唇疱疹、疣、水痘、疮、烧伤和其它伴有细胞增生和发炎的细菌和病毒性皮肤及粘膜感染和皮肤疾病的凝胶。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及来源于贯叶金丝桃(Hypericum perforatum L.)暴露部分的改进和稳定的(即，颜色稳定和，可选地，贯叶金丝桃素含量稳定)提取物，其制备方法，含有该提取物的药物制剂和局部性药物，特别是用于治疗皮肤及粘膜刺激和疾病，如痤疮、特应性皮炎、神经性皮炎、银屑病、口炎、带状疱疹、唇疱疹、疣、水痘、疮、烧伤和其它伴有细胞增生和发炎的细菌和病毒性皮肤及粘膜感染和皮肤疾病的凝胶。许多年以来，金丝桃属(Hypericum)植物提取物被用来治疗神经疾病。根据临床试验的有利结果，过去几年来大大增加了其在抑郁症和自主神经疾病中的应用(W.E，M üller，A Singer，M.Wonnemann，DAZ 139(17)，49-58(1999))。EP-A-O 599 307描述了圣约翰草(St.John’s wort)的初级提取物。通过用96％或60％含水乙醇简单提取此药物获得该初级提取物。在DE-A-196 19 512及DE-A-197 14 450中，描述了这样的提取物，在该提取物中显示存在原本高度不稳定的圣约翰草成分贯叶金丝桃素的稳定含量。WO 99/40905描述了圣约翰草提取物用于痴呆治疗和预防的用途。最后，在DE-A-199 03 570中，描述了贯叶金丝桃素制剂，其中贯叶金丝桃素以圣约翰草提取物的形式存在。局部施用金丝桃属植物提取物，特别是以圣约翰草(St.John’s wort)油的形式局部施用治疗疮，溃疡，烧伤，肌痛，瘀伤等有着历史悠久的传统(P.Maisenbacher，T übingen University dissertation，1991)。这些经验性药物应用看起来有合理的理论思考和实验研究的基础。有许多迹象表明金丝桃属植物提取物和各组分很好地利用了抗病毒、抗细菌、抗增生和抑制发炎的特性。金丝桃素和假金丝桃素已被鉴定为金丝桃属植物提取物中具有抗病毒作用的确定组分(EP 0 256 452)(Lavie，G；Mazur，Y；Lavie，D；Meruelo，DMed.Res.Rev.15，(2)，111-119(1995))(LAVIE，D；VALENTINE，F；LEVIN，B；MAZUR，Y；GALLO，G；LAVIE，D；WEINER，D；MERUELO，D.Proc.Natl.Acad.Sci.美国，86，(15)5963-5967(1989))。这些萘骈二蒽酮类化合物还对具有脂质外壳的病毒(除了反转录病毒)，例如疱疹病毒有抗病毒特性。金丝桃素的抗病毒效力完全取决于光-动力学作用，并且可见光作用可以显著增强金丝桃素的抗病毒效力，这种性质意味着这种组分注定被局部应用于皮肤的病毒感染。金丝桃属植物的丙酮和水提取物也已被证明具有抗病毒作用，该提取物主要含有邻苯二酚和黄酮-糖苷(aglyca)(Erdelmeier，C；Koch，E；Hrr，R.贯叶金丝桃-圣约翰草的化学、药理和临床方面，in“Studies in Natural Product Chemistry”，22卷，Atta-Ur-Rahman(编者)，Elsevier Amsterdam，2000)。可以预期该组分中也具有与治疗相关的抗病毒作用，特别是当局部施用这种组分时。而且实际上，现在已证明本专利技术产生的提取物确实有抗病毒作用，该抗病毒作用显著大于用纯金丝桃素时的抗病毒作用(参见实施例3)。同时，这种提取物有高的治疗指数，这表现为期望的抗病毒特性和非特异性细胞毒作用间的差异。金丝桃属植物提取物的抗细菌作用已有充分记载，而且可以主要归因于贯叶金丝桃素的含量。贯叶金丝桃素对革兰氏阳性细菌特别有效，而且甚至对，例如耐受甲氧苯青霉素的葡萄球菌(其是皮肤感染的主要刺激物)也具有抗细菌的特性(Schempp，Ch.M；Pelz，K；Wittmer，A；Schoepf，E；Simon，J.C.Lancet 353(9170)，2129-2129(1999))。这看起来是重要的，因为，例如在链球菌和葡萄球菌感染和银屑病的诱发或复发之间存在密切相关性。我们意外发现的是根据本专利技术的提取物的抗细菌作用，该抗细菌作用比基于其贯叶金丝桃素含量可能预期到的抗细菌作用显著地强。这表明或者本专利技术提取物含有其它有效抗细菌组分，或提取物中的那些组分加强了贯叶金丝桃素的作用。金丝桃素除了具有抗病毒作用外，还有抗增生特性，因此目前结合光-动力学治疗，正在肿瘤中临床实验金丝桃素。极可能细胞增生的抑制与在细胞内信号传导中起作用的各种蛋白质激酶的抑制有关。因为该作用也取决于光照，故本身也再次表明了该作用用于局部施用的治疗用途。在这里我们应该主要考虑以表皮细胞的过度增生为特征的银屑病的治疗。此外，贯叶金丝桃素具有显著的抗炎症特性，因此它可以抑制例如嗜中性粒细胞侵入发炎组织。根据本专利技术的金丝桃素提取物中含有的黄酮类化合物也有抑制炎症的作用。具体地，黄酮类化合物有抗氧化的特性，因此十分适用于抑制由白细胞形成的活性氧基团的组织破坏作用。而且，已知黄酮类化合物能影响驱动如下重要细胞反应的一系列酶系统，该细胞反应在银屑病的发病机制，如细胞增生和免疫应答中起作用。银屑病是慢性皮肤疾病，以角质细胞的过度增生和异常分化及表皮和真皮的发炎为特征。尽管利用标准治疗方法，症状的短期缓解和病情的长期抑制是确实可能的，但是几乎很少达到病情的永久治愈。迄今应用的所有类型疗法都有严重程度或大或小的缺陷(难闻的气味，皮肤刺激，增加的患皮肤癌的风险，致畸性等)。而且，迫切需要副作用产生少或无副作用的治疗银屑病的有效方法。根据我们的专利技术，通过应用圣约翰草(贯叶金丝桃)地上部分的提取物可满足该需要，所述提取物含有有用浓度的金丝桃素、贯叶金丝桃素和黄酮类化合物。最普遍的皮肤疾病之一是痤疮。这是皮脂腺的发炎，开始于皮脂腺囊的衰退。雄激素被认为通过刺激皮脂腺中分泌物的产生引发痤疮。如果同时出现分泌紊乱，这就可能导致出现皮脂的细菌群，及随后的周围毛囊发炎、脓肿形成、组织的液化变性和异物反应。有迹象表现，在5α还原酶的作用下，在患有痤疮的人的皮肤中雄性激素睾酮会被强化转变为生物上更有效的二氢睾酮形式。因此，5α还原酶的抑制为痤疮治疗提供了可能性。使我们惊奇的是，本专利技术的提取物和其所含各种组分对该酶有显著的抑制作用，因此考虑到它们的抗细菌和抑制发炎的特性，它们特别适合于痤疮的治疗。DE 198 54 446 A1和WO 00/30660已经公开了贯叶金丝桃素、金丝桃素及含有这些成分的提取物对皮肤的用途。这些总提取物可以用含有乙醇的高水含量溶剂混合物制备。根据经验，这些提取物含有高含量的多酚鞣质(原花色素)，随着时间的流逝，其逐渐变成褐色，最后使得这些制品在化妆上不可接受。这同样适用于绿色素(叶绿素)，其在实际的乙醇-水总提取物中来源于植物材料。这些色素使提取物严重染色，并且使得它们的外观令人反感。已发现患者完全不能接受这种提取物。特别是给暴露的身体部分施用该提取物的情况下。通过利用这里所述的颜色稳定的提取物，根据本专利技术可以消除所述的缺陷。意外地，通过适当选择提取试剂，可以抑制多酚鞣质的提取。通过吸附试剂如吸附树脂进行过滤，可以很大程度上除去所获初级提取物中存在的绿色色素。本专利技术最本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有降低的叶绿素和原花色素含量的贯叶金丝桃提取物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E科赫，C埃德勒迈尔，J赫雷曼，
申请(专利权)人：维尔马尔施瓦克博士两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]