二氢吲哚和四氢喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物及其可药用盐和／或可药用酯，其中Ｕ、Ａ＃＋［１］、Ａ＃＋［２］、Ａ＃＋［３］、Ａ＃＋［４］、Ａ＃＋［５］、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｍ和ｎ如说明书和权利要求中的定义。该化合物可用于治疗和／或预防与２，３－桥氧角鲨烯－羊毛甾醇－环化酶有关的疾病例如高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、胆石症、肿瘤和／或过度增殖性疾病以及用于治疗和／或预防葡萄糖耐量障碍和糖尿病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的二氢吲哚和四氢喹啉衍生物、其生产方法及其用作药物的用途。本专利技术尤其涉及式(I)化合物及其可药用盐和/或可药用酯 其中U 是O或孤对电子，V 是a)O、S、NR1或CH2且L是低级亚烷基或低级亚链烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-且L是低级亚烷基或单键，W 是CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2或SO2NR2，X 是氢或一个或多个任选存在的卤素和/或低级烷基取代基，m 是1或2，n 是0至7，A1是氢、低级链烯基或未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级链炔基或未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此连接成环，并且-A1-A2-或-A1-A3-是未取代的或被R3取代的低级亚烷基或低级亚链烯基，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以任选地被NR4、S或O取代，A5是环烷基、环烷基-低级烷基、杂环烷基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基、未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代的或被羟基取代的链烯基或未取代的或被羟基取代的二烯基，R3是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R5，R6)或未取代的或被羟基取代的低级烷基，R1、R2、R4、R5和R6彼此独立地是氢或低级烷基。本专利技术的化合物可以抑制胆固醇、麦角甾醇和其它甾醇的生物合成所需的2，3-桥氧角鲨烯-羊毛甾醇环化酶(EC 5.4.99.)。直接促进冠状和外周动脉粥样硬化的致病危险因素包括升高的的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、降低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高血压、吸烟和糖尿病。其它协同的危险因素包括富含甘油三酯(TG)的脂蛋白、小的、密集的低密度脂蛋白微粒、脂蛋白(a)(Lp(a))和高半胱氨酸浓度的升高。易感因素可以改变致病或条件危险因素，从而间接地影响动脉粥样硬化。易感因素包括肥胖、缺乏锻炼、早发CVD家族史和男性。现在已经充分肯定了冠心病(CHD)和高的血浆LDL-C水平之间的密切关系以及降低升高的LDL-C水平的治疗益处(Gotto等人，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等人，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含胆固醇的(有时是不稳定的)动脉粥样硬化斑会导致血管堵塞，引起局部缺血或梗塞。关于一级预防的研究表明，降低血浆的LDL-C水平可以降低非致命性CHD的发生频率，但总的发病率没有变化。在已经确定有CHD的患者中降低血浆LDL-C水平(二级干预)可以降低CHD的死亡率和发病率；对不同研究的meta分析表明，这种下降与LDL-C的降低成正比(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。降低胆固醇对于已经确定有CHD的患者的临床益处要大于有高胆固醇血症的无症状患者。按照目前的指南，降胆固醇治疗推荐用于发生过心肌梗塞的存活者或患有心绞痛或其它动脉粥样硬化疾病的患者，目标LDL-C水平为100mg/dl。药物例如胆汁酸螯合剂、贝特类(fibrates)、烟酸、普罗布考以及他汀类(statins)，即HMG-Co-A还原酶抑制剂例如辛伐他汀和阿托伐他汀用于常规的标准治疗。最佳的他汀类可以有效地使血浆LDL-C降低至少40％，而且还可以降低血浆甘油三酯(协同的危险因素)，但效果较弱。相反，贝特类可以有效的降低血浆甘油三酯，但不降低LDL-C。已证实将他汀类和贝特类联合可以非常有效地降低LDL-C和甘油三酯(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但这种联合的安全性仍有争论(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有混合的有效降低LDL-C和甘油三酯特性的单一药物将会为无症状和有症状的患者提供额外的临床益处。在人类中，他汀类药物在常规剂量下耐受性良好，但在高剂量下会出现胆固醇合成途径中的非甾醇中间体例如类异戊二烯和辅酶Q的降低，可能会伴有不利的临床事件(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson and Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。这刺激了寻找和开发可以抑制胆固醇生物合成、但不会影响这些重要的、非甾醇中间体的合成的化合物。2，3-桥氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶(OSC)是一种微粒体酶，它代表降胆固醇药物的独特靶点(Morand等，J.LipidRes.，38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC在法尼基-焦磷酸盐的下游，在类异戊二烯和辅酶Q的合成之外。在仓鼠中，OSC抑制剂在药理学活性剂量下显示没有副作用，相反，他汀类则会降低食物的摄取和体重，并增加血浆胆红素、肝脏重量和肝脏的甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.，38，1997，373-390)。欧洲专利申请号636367中所描述的化合物就属于这类物质，它可以抑制OSC并降低血浆中的总胆固醇。由于涉及24(S)，25-环氧胆固醇生产的间接的、负反馈调节机制，OSC抑制不会激发HMGR的过度表达(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。这种负反馈调节机制是OSC抑制概念的基础，因为(i)它可以协同增强初级抑制效果并同时间接地向下调节HMGR，和(ii)它可以防止前体单桥氧角鲨烯在肝脏中的大量累积。此外，还发现24(S)，25-环氧胆固醇是核受体LXR的最强的激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)。考虑到24(S)，25-环氧胆固醇是抑制OSC的副产物，因此推测本专利技术的OSC抑制剂也可以间接地激活LXR-依赖型途径例如(i)激活胆固醇-7α-羟基化酶以增加通过胆汁酸途径的胆固醇消耗，(ii)激活ABC蛋白的表达，并有可能刺激反向胆固醇转运和增加血浆HDL-C水平(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，印刷中；Ordovas，Nutr Rev 58，2000，76-79，Schmitz和Kaminsky，Front Biosci 6，2001，D505-D514)，和/或抑制肠胆固醇吸收(Mangelsdorf，第十二届国际动脉本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐和／或可药用酯 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｕ 是Ｏ或孤对电子， Ｖ 是ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１］或ＣＨ↓［２］且Ｌ是低级亚烷基或低级亚链烯基， ｂ）－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－且Ｌ是低级亚烷基或单键， Ｗ 是ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ↑［２］、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ↑［２］、ＳＯ↓［２］或ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］， Ｘ 是氢或一个或多个任选存在的卤素和／或低级烷基取代基， ｍ 是１或２， ｎ 是０至７， Ａ↑［１］ 是氢、低级链烯基或未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基， Ａ↑［２］ 是环烷基、环烷基－低级烷基、低级链烯基、低级链炔基或未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基， Ａ↑［３］和Ａ↑［４］ 彼此独立地是氢或低级烷基，或者 Ａ↑［１］和Ａ↑［２］ 或Ａ↑［１］和Ａ↑［３］彼此连接成环，并且－Ａ↑［１］－Ａ↑［２］－或－Ａ↑［１］－Ａ↑［３］－是未取代的或被Ｒ↑［３］取代的低级亚烷基或低级亚链烯基，其中－Ａ↑［１］－Ａ↑［２］－或－Ａ↑［１］－Ａ↑［３］－的一个－ＣＨ↓［２］－基团可以任选地被ＮＲ↑［４］、Ｓ或Ｏ取代， Ａ↑［５］ 是环烷基、环烷基－低级烷基、杂环烷基－低级烷基、芳基、芳基－低级烷基、杂芳基、杂芳基－低级烷基、未取代的或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、未取代的或被羟基取代的链烯基或未取代的或被羟基取代的二烯基， Ｒ↑［３］ 是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、Ｎ（Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］）或未取代的或被羟基取代的低级烷基， Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地是氢或低级烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J埃比，J艾克曼，A楚乔洛夫斯基，H德姆洛，O莫兰德，S瓦尔鲍姆，T维勒尔，N潘戴，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]