含有干扰素的局部用液态组合物制造技术

一种含有干扰素的局部用组合物，其中含有明胶或者明胶和其他非人血来源可药用高分子作为作为稳定剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种稳定的非注射的干扰素液态局部给药组合物。可制成酊剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气(粉)雾剂或喷雾剂、洗剂和搽剂，也可用于口腔、鼻腔给药或超声雾化吸入给药，用于治疗或预防多种病毒引起的皮肤、粘膜和眼部、口腔、耳道、呼吸系统和外生殖器疾病。
技术介绍
干扰素独特的抗病毒机理使其成为预防和治疗病毒感染性疾病的重要药物。然而由于干扰素作为蛋白质的大分子特性，常规注射给药时体内半衰期短，难以在病变部位达到有效剂量。而加大给药剂量又会增大干扰素对机体的毒副作用。如果可以将干扰素制成局部给药剂型，用于预防和治疗多种病毒引起的皮肤和眼部、鼻腔、口腔、尿道、阴道等处的如疾病，或通过雾化吸入的方式，用于呼吸系统感染，可以保证在使用较小剂量即可实现局部有效的同时，降低或不引起干扰素的全身副反应。单纯疱疹病毒(HSV)中HSV-1型常引起口唇和角膜疱疹，并导致单纯疱疹性角膜炎，原发性和复发性疱疹性口炎等其他病变；HSV-2型则引起生殖器疱疹；水痘-带状疱疹病毒不仅可引起水痘，当潜伏在后根神经节中的病毒被激活时则出现带状疱疹；人乳头瘤病毒(HPV)能诱发各种疣；流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和冠状病毒可引起呼吸道病毒感染，导致流感、气管支气管炎和病毒性肺炎；腮腺炎病毒引起流行性腮腺炎。体外实验和动物实验均显示干扰素对上述病毒有明显抑制作用。国外早在七十年代就有将干扰素制成外用剂型用于预防和治疗局部病毒感染的报导。国内也已相继出现干扰素滴眼液、凝胶、软膏、栓剂等外用制剂。为了制备干扰素局部制剂，重要的问题是保持干扰素的活性。目前已上市的干扰素的外用制剂，大多含有人血液提取成分作为稳定剂，如CN1284381A公开了一种重组人α-干扰素凝胶，以及CN1132098A公开的干扰素的喷雾制剂，其中均含有人血清白蛋白作为稳定剂。人血液成分的使用导致了生产工艺复杂，特别是还有血液制品污染和传播病毒的问题。作为不含人血液成分的干扰素制剂，CN1200942A公开了一种外用的干扰素脂质体凝胶，其中含有干扰素脂质体和羟丙甲基纤维素。但是其中没有提及药物的稳定性。CN1327853A公开了一种稳定的α-干扰素制剂，其中使用了羟乙基淀粉和/或葡聚糖作为稳定剂，其中虽然说到了该制剂可以用作口服和注射之外的制剂，但是并没有实际公开这些内容。WO01/41793A1公开了一种稳定的α-干扰素水溶液制剂，其中使用了羟乙基淀粉作为稳定剂，其中虽然说到了该制剂可以用作口服和注射之外的制剂，但是并没有实际公开这些内容。CN1389470A公开了一种含有明胶的重组α-干扰素液体稳定剂，但是其涉及的是含有明胶的注射剂，对于局部给药制剂来说，效果如何尚不可知。本专利技术的目的在于提供一种稳定的干扰素液态局部制剂，其中可以不含有人血成分，可以长期保持活性，并且局部给药具有较高的作用。专利技术概述本专利技术技术方案如下1.一种含有干扰素的局部用组合物，其特征在于至少含有明胶作为稳定剂。2.根据1的组合物，稳定剂中还含有至少一种其它非人源的可药用高分子化合物。3.根据2的组合物，其中所述可药用高分子选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇和乙基纤维素或其可药用衍生物。4.根据1～3之一的组合物，其中还含有保湿剂。5.根据4的组合物，所述保湿剂选自山梨醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇。6.根据1～3之一的组合物，其中还含有透皮吸收促进剂。7.根据6的组合物，所述透皮吸收促进剂选自尿素、二甲基亚砜(DMSO)、十二烷基硫酸钠(SDS)和月桂氮卓酮(氮酮)。8.根据1～3之一的组合物，其中还含有渗透压调节剂。9.根据8的组合物，所述渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、甘露醇、甘油、葡萄糖。10.1～9中的任一项组合物用于治疗局部病毒感染导致的疾病，例如复发性口唇疱疹、尖锐湿疣、流感、病毒性支气管炎、病毒性肺炎和流行性腮腺炎。11.1～9中的任一项制剂用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)、人乳头瘤病毒(HPV)、水痘-带状疱疹病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒和腮腺炎病毒感染。本文中所述局部用组合物是指含有主药和辅料的组合物本身，该组合物如果灌装入给药用具制成药品的话，可以作为喷雾剂、搽剂、酊剂、凝胶剂等使用。因此，本专利技术中的“组合物”与“制剂”的含义实际上是相同的。具体来说，在本专利技术提供了一种可以不含有人血提取成分的稳定的干扰素外用组合物，其中主要含有以下成分1.α-干扰素2.保持pH为5.0-7.5的缓冲体系3.干扰素活性保护剂和保湿剂和/或成膜剂4.透皮吸收促进剂5.渗透压调节剂6.防腐剂7.注射用水在本专利技术的上述可以不含有人血提取成分的稳定的干扰素局部用组合物的制备的方法，包括将α-干扰素，保持pH为5.0-7.5的缓冲体系，干扰素活性保护剂与保湿剂和/或成膜剂，透皮吸收促进剂，渗透压调节剂，防腐剂和适量注射用水依次混合制成水溶液的步骤。根据本专利技术，将本专利技术组合物灌装入药用喷雾瓶的药品，其中的药用喷雾瓶装有有效量的本专利技术的稳定的干扰素水溶液制剂。因此，本专利技术也提供了一种可以适用于喷雾给药的稳定的干扰素液体制剂，另外通过调节处方、粘度等，可以适用于搽剂、酊剂、凝胶剂等剂型。专利技术详述本专利技术的稳定的干扰素局部用制剂中含有干扰素，优选α-干扰素，更优选干扰素α-2b作为有效成分。为保持干扰素活性，其中还至少含有明胶作为干扰素活性保护剂。为了增强明胶的作用，干扰素活性保护剂中优选进一步含有其它可药用高分子。本领域技术人员可以理解，干扰素应当处于生理pH附近的缓冲体系中，例如保持pH为4.0-9.0，优选5.0-7.5左右的缓冲体系。本专利技术制剂中优选含有保湿剂和渗透压调节剂。为了促进干扰素的吸收，在外用的情况下，该局部制剂还应当含有透皮吸收促进剂。本专利技术中，术语“干扰素”主要指“α-干扰素”，是指已工业化生产并临床应用的任何天然和重组生产的所有α型的干扰素及其具有抗病毒和免疫调节活性的衍生物。在本专利技术的制剂中，干扰素的含量没有具体限定，可以在广泛范围内适用本专利技术。优选的，本专利技术制剂中的干扰素含量为0.5～100万/mL，更优选优选5万～100万/mL。本领域技术人员可以理解，干扰素浓度越高，活性越强，因此，采用本专利技术有助于提高干扰素的有效浓度，对发挥干扰素的治疗作用是有益的。本专利技术的术语“保持pH为5.0-7.5的缓冲体系”是指那些能保持水溶液制剂的pH范围在5.0-7.5的任何一种缓冲体系，包括磷酸，枸橼酸，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠等物质及其组合。优选地，是枸橼酸和磷酸氢二钠缓冲体系，因为这两种成分组合后可以络合溶液中微量重金属离子，起到抑制干扰素自氧化的作用。本专利技术的术语“干扰素活性保护剂”是指本领域公知的任何高分子物质，包括但不限于明胶，纤维素衍生物、淀粉衍生物等。本专利技术中“干扰素活性保护剂”至少包含明胶，但是也可以进一步含有其它可以用作干扰素活性保护剂的药用高分子化合物，如羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素或其盐，乙基纤维素、羟乙基淀粉、羧甲基淀粉或其盐、葡聚糖等。优选地，是明胶和羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基淀粉等的组合，最优选明胶和羟丙甲基纤维素的组合。在此稳定剂存在下，可以将干扰素分子包裹在水溶性高分子中，从而稳定干扰素分子的空间构象，保持其活性，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有干扰素的局部用组合物，其特征在于含有明胶作为稳定剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，田莉，李睿，刘睿，曹琳，谢皖，耿晓龙，吴伯冬，梁凤玲，
申请(专利权)人：天津华立达生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]