用于干扰素治疗的方法和组合物技术

本发明专利技术提供将蛋白质或基因治疗施用至具有上皮细胞层的组织或器官的方法和药物组合物。蛋白质或编码蛋白质的核酸施用至靶组织或器官联合传递增强试剂治疗，该传递增强试剂增加干扰素或核酸传递至靶组织或器官的细胞。该方法和组合在治疗癌症或其它对干扰素治疗有应答的疾病中尤其有用。示范性的方法包括经尿道膀胱内施用治疗有效量的药物组合物至膀胱，该药物组合物含有α－干扰素或编码干扰素的基因传递系统与ＳＹＮ３或ＳＹＮ３同系物或类似物。与相同干扰素蛋白或干扰素基因传递系统的ＰＢＳ制剂相比，使用ＳＹＮ３制剂在膀胱内观察到干扰素水平与活性增加了１０到１０００倍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请是2003年6月4日提交的美国专利申请号10/455,215的后续部分，该申请是2002年1月22日提交的美国专利申请号10/055,863的后续部分，该申请是1998年7月8日提交的美国专利申请号09/112,074(2002年5月21日出版的美国专利号6,392,069)的后续部分，该申请是1997年7月8日提交的美国专利申请号08/889,355的后续部分，该申请是1996年1月8日提交的美国专利申请号08/584,077(1998年8月4日出版的美国专利号5,789,244)的后续部分；本申请也是2003年6月3日提交的有待授权的美国专利申请号(Townsend & Townsend &Crew LLP律师事务所代理人审理号016930-000815)的后续部分，该申请是2000年8月28日提交的美国专利申请号09/650,359的后续部分，该申请是1997年1月7日提交的美国专利申请号08/779,627(2000年12月26日出版的美国专利号6,165,779)的后续部分，该申请是1996年1月8日提交的美国专利申请号08/584,077的后续部分；本申请要求2004年6月4日提交的有待授权的美国专利申请号(Townsend & Townsend & Crew LLP律师事务所代理人审理号016930-000831US)的优先权，该申请要求2003年6月4日提交的美国专利申请号60475926的权益。本申请含有2002年12月20日提交的美国专利申请号1029,043的相关主题，该申请要求2001年12月20日提交的美国专利申请号60/342329的权益。出于所有目的，这些优先权申请的内容纳入文中作为参考。
技术介绍
美国每年诊断出超过45,000例浅表性膀胱癌(“癌症事实与数据”(Cancer Factsand Figures)2002)。浅表性疾病通常局限于表面粘膜(Ta)或以原位癌(CIS)(一种平坦表面扩散变体)存在。虽然一些类型的疾病最初可通过经尿道膀胱肿瘤切除(TURBT来)除去，但是仍维持高的新肿瘤形成趋势，可能是因为可见肿瘤的宏观去除会遗留最终导致肿瘤复发的微观病灶。此外，手术介入不能用于治疗原位癌(CIS)。因此，开发了作为手术的辅佐手段的膀胱内治疗来防止肿瘤复发，或消除小的残留疾病和/或无法接近的疾病，例如CIS。现在用于浅表性膀胱癌治疗的两种常规类型的膀胱内治疗是化疗和BCG免疫治疗。仅有3种化疗药物经由膀胱内施用有效塞替哌、阿霉素(及其衍生物表柔比星和戊柔比星)和丝裂霉素。比较单用这些化疗药物对TURBT的多重随机试验表明肿瘤复发净降低12-15％(即TURBT的60％复发率对TURBT加上化疗的45％复发率)并且一种药物对另一种药物没有明显优势(Traynelis等.，“用于膀胱癌的膀胱内治疗的现状”(Current status of intravesical therapy for bladdercancer)，S.N.Rous编，《泌尿外科学年鉴》(Urology Annual)，第8卷，113-143页，纽约WW Norton和Co，1994)。更重要的是，尽管在复发率上有统计学显著的降低，没有证据表明化疗降低了最终疾病进展的概率或改善了存活率(Lamm等.，J Urol，1531444-50(1995))。免疫治疗通常包括膀胱内施用牛分枝杆菌卡介苗(“BCG”)的活疫苗株。TURBT后使用BCG将肿瘤复发率降低约30％(或约是膀胱内化疗的两倍)(O′Donnell MA，“在浅表性膀胱癌的治疗中使用膀胱内BCG”(Use ofIntravesical BCG in Treatment of Superficial Bladder Cancer)，刊于《膀胱癌当前的诊断和治疗》(Bladder CancerCurrent Diagnosis and Treatment)，浅表性Droller编，Totowa NJHumana Press Inc.，2001)。当前，55-60％小乳头瘤(＜2cm)可实现消融，对CIS多达75％(Kavoussi等.，J Urol.，139935(1988))。膀胱内BCG已成为具有高危险性的复发或疾病进展的浅表性膀胱癌患者的治疗标准。在这方面，BCG的膀胱内治疗可提供一定程度的疾病控制和保留膀胱功能，这是每位浅表性膀胱癌的患者所希望的。然而，虽然这种BCG-介导使高危性浅表性膀胱癌的早期治疗获益，但约50％的患者在两年内复发。这种复发通常用BCG再治疗。然而，观察到用多次膀胱内BCG滴注法治疗的患者会经受剂量-限制的毒性，例如膀胱炎、排尿困难、发热和偶尔的BCG败血症。因此，需要耐受性好且有效的BCG治疗的替代方法。近来，研究者评价了用于浅表性膀胱癌治疗的重组干扰素α2b蛋白(IntronA)治疗。人II期临床研究表明，将Intron A作为单一药物以50-100MIU剂量进行膀胱内滴注在40％患有浅表性膀胱癌的患者中导致完全应答(O′Donnell等.，J Urol.，2001年10月，166(4)1300-5)。鉴于上述，改善治疗性蛋白、多肽(例如，干扰素，Intron A)或基因传递系统或核酸传递至上皮细胞(特别是尿路上皮)的方法是有利的。专利技术简述本专利技术的一个方面提供了用于向具有上皮细胞层的组织或器官施用蛋白质治疗的方法和药物组合物。一方面，向靶组织或器官施用蛋白质治疗联合使用蛋白质治疗传递增强试剂治疗，后者通过载体增加靶组织或器官细胞的转导。该方法和组合在治疗癌症和其它对使用生物活性蛋白治疗有应答的疾病中有用。在优选的实施方案中，传递增强试剂是SYN3。在一些实施方案中，蛋白质治疗通过施用干扰素蛋白自身或通过施用干扰素基因传递系统来提供干扰素蛋白，其中基因编码要在转导的上皮细胞或尿路上皮细胞中表达的干扰素蛋白。在一个示范性实施方案中，该方法包括将治疗有效量的药物组合物经尿道膀胱内施用至膀胱，该药物组合物含有SYN3或SYN3同系物或类似物与干扰素或编码干扰素的腺病毒载体。在另一个实施方案中，干扰素是α-干扰素。在另一个方面，本专利技术提供了提高核酸传递至上皮组织的组合物和方法。在一个实施方案中，该方法使得组织或器官的细胞与结合了传递增强试剂的基因传递系统接触，其中基因编码干扰素。在另一个实施方案中，本专利技术提供含有编码干扰素基因的重组腺病毒和传递增强试剂的药物制剂。在一个示范性实施方案中，传递增强试剂是SYN3，并且该系统含有编码生物活性人干扰素多肽的腺病毒载体。在又一个方面，本专利技术提供通过提高治疗性蛋白或具有编码蛋白的基因的基因传递系统传递到膀胱上皮来治疗膀胱癌的组合物和方法，而提高传递的方法是通过膀胱内施用传递增强试剂和治疗性蛋白。在一些实施方案中，治疗性蛋白是干扰素。在还有的实施方案中，治疗性蛋白是干扰素α2b或干扰素α2α1。又在其它实施方案中，传递增强试剂是SYN3或SYN3同系物。在一个示范性实施方案中，传递增强试剂是SYN3并且蛋白是干扰素(例如，生物活性人干扰素多肽)。在其它实施方案中，蛋白可作为蛋白或通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物含有：１）选自ＳＹＮ３和ＳＹＮ３同系物的传递增强试剂和２）干扰素蛋白或干扰素基因传递系统，其中所述基因传递系统含有干扰素基因并且所述干扰素基因可操作连接于调制该基因表达的遗传调节元件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H英格勒，TL纳加布沙，S杨斯特，R康纳，
申请(专利权)人：坎基股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]