治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物及其制备方法技术

治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，以大黄总游离蒽醌与黄芩苷为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成，大黄总游离蒽醌／黄芩苷的重量比为１／１～１／５。其中有效药物成分大黄总游离蒽醌的制备方法，是将以含乙醇０－９５％的水溶液对大黄药材加热提取得到的浸膏体于５０℃－１００℃和ｐＨ＜１的酸性条件下进行水解后，将其水解沉淀物置于体积含量为５０％－８０％的碱性乙醇水溶液中搅拌溶解，再将除去沉淀后的碱性含醇滤液再酸化至ｐＨ１－５，沉淀物即为大黄总游离蒽醌的重量含量≥８０％的大黄提取物。该药物组合物可具有显著防治包括糖尿病肾病、糖尿病眼病等多种糖尿病微血管病变所致的慢性并发症。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，及其有效药物成分中大黄总游离蒽醌的制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在由其所导致的多种慢性并发症上，如糖尿病肾病、糖尿病眼病及其它多种微血管病变就是其中较常见的一些慢性并发症。以中药大黄或其所含的某些成分作为治疗药物已有研究和报导。大黄是一个重要和常用的中药，具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经等功能。已有文献报导，其化学成分主要为鞣质和蒽醌。其中的大黄蒽醌主要是以甙形式存在的结合蒽醌和少量的游离蒽醌。已有研究显示，其中的大黄总游离蒽醌中可包括有大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚和芦荟大黄素等多种游离的蒽醌类衍生物。目前已有以其中的大黄酸、大黄素等成分用于对糖尿病的肾脏损伤防治的报导，如，公开号CN1178669A的中国专利文献公开了一种以大黄酸和大黄酸盐作为治疗糖尿病肾病的药物。公开号CN1324612A的中国专利文献公开了一种以大黄素和巯甲丙脯酸作为延缓慢性肾衰的药物。公开号CN1349966A的中国专利文献公开了一种对大黄总蒽醌的提取纯化方法及其将其用于制备治疗肾衰的药品。此外，戴春笋等在“大黄酸治疗STZ诱导糖尿病大鼠的远期实验研究”(《肾脏病与透析肾移植杂志》，1999，5)中提出了对长期应用大黄酸对糖尿病大鼠远期病变疗效的观察报告。刘栋等在“大黄酸抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞肥大及细胞外基质产生”(《肾脏病与透析肾移植杂志》，2001，10(2))中报导了大黄酸对TGF-β1诱导的近端肾小管上皮细胞肥大及细胞外基质(ECM)影响的观察报告。糖尿病可导致多种严重影响人体健康的慢性并发症产生，上述文献的内容多只是针对其中肾病的研究和报告。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术将提供一种能具有更好的防治糖尿病慢性并发症的药物组合物，其中不仅在对糖尿病慢性肾病的防治上能具有更为理想和满意的效果，而且对糖尿病眼病、糖尿病血管病变等多种糖尿病所致的慢性并发症也能具有可靠和满意的防治效果。本专利技术治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，是以大黄总游离蒽醌与黄芩苷为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成，大黄总游离蒽醌/黄芩苷的重量比为1/1～1/5，其中尤以大黄总游离蒽醌/黄芩苷以1/2～1/3重量比时为佳。在上述的药物组合物中，所说有效药物成分中的大黄总游离蒽醌，是主要可包括大黄酸(I)、大黄素(II)、大黄酚(III)、大黄素甲醚(IV)和芦荟大黄素(V)等多种游离蒽醌衍生物成分在内的总游离蒽醌成分，这些成分的结构形式分别如式(A)的I～V所示 R1R2I -COOH -HII -CH3-HIII -CH3-OHIV -CH3-OCH3V -CH2OH -H关于大黄总蒽醌的制备已有研究和报导。例如，公开号CN1349966A的中国专利文献提出了一种采用大孔吸附树脂进行纯化的大黄总蒽醌的提取方法。夏之宁等在“吸附脱附法提取分离大黄蒽醌甙成分”(《中成药》1999，21(9)，478-9)，提出了利用聚酰胺的吸附活性对大黄中的蒽醌甙进行提取分离的方法。这些方法的操作过程繁琐，收率低，成本高，工业化生产可操作性差。郑志华在“大黄蒽类衍生物提取工艺研究概述”(《广东药学》2002，12(3)，58-9)还分别对煎煮法、渗漉法、回流法、夹层蒸汽水煎煮法和水温浸法；对醇提、渗漉和水提方式；以及对用纤维素酶处理、用超声技术提取等不同提取方法的特点和优劣进行了比较和分析。这些报道都只涉及了对包括有游离蒽醌和以甙形式存在的结合蒽醌在内的大黄总蒽醌的提取和制备方法。在公开号CN1345597A的中国专利文献中，公开了一种从大黄中提取游离蒽醌的浸膏及制方法，采用常规方法以乙醇提取，经酸水解得到大黄游离蒽醌浸膏，该方法所得的是游离蒽醌提取物含量＞50％的大黄蒽醌浸膏，其总游离蒽醌的含量低，纯度差。《中药通报》1987，12(5)286-288报导了一种分离大黄总游离蒽醌的方法，但由于采用的是有机溶剂萃取，易燃易爆。作为改进，公开号CN1242355A的中国专利文献提出了一种采用阴离子交换树脂分离纯化提取大黄总游离蒽醌的方法。公开号CN128228A的中国专利文献公开了一种采用将大黄碎块浸泡于数十倍的氨水溶液中，以提取大黄总游离蒽醌中的大黄酸的方法。袁倚盛等在“大黄游离蒽醌的制备与纯化”(《中草药》2000，31(7)，508-9)中介绍了采用乙醚提取或用大孔树脂吸附处理的方式制备总游离蒽醌，并进一步纯化大黄酸和大黄素的方法。陈琼华等在“中药大黄的综合研究”(《天然产物研究与开发》2001，13(3)，58-60)中介绍了采用20％硫酸和氯仿的混合液处理大黄药材，并分离大黄总游离蒽醌中的大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚和芦荟大黄素等成分的方法。本专利技术药物组合物有效药物成分中的大黄总游离蒽醌虽不排除也可以采用这些方法制备得到，但由于在这些方法中或需采用有机溶媒，或是需采用离子交换树脂等方式处理，或是大黄总游离蒽醌的收率/含量较低，使其在操作的方便性、安全性和利于工业化规模生产方面都尚不能令人满意。为此，本专利技术提供一种更具有实施和实用价值，特别是更有利于工业化规模生产上使用的制备方法，是先按目前文献已有报导多种以水或含醇量最高可达95％的乙醇水溶液对大黄药材加热回流后，过滤并除去滤液溶媒得到浸膏体，将浸膏体于温度50℃-100℃和pH＜1的酸性条件下进行水解后，将水解沉淀物置于pH＞14和体积含量为50％-80％的碱性乙醇水溶液中搅拌溶解，将除去沉淀后的该碱性含醇滤液再酸化至pH1-5，即可得到含大黄总游离蒽醌的重量≥80％的大黄提取物。在上述制备方法中，对所说的该大黄浸膏体在pH＜1条件下进行酸水解时，可以采用按100g大黄药材原料加重量体积比为1～10％的酸，一般以选用如盐酸或硫酸等最常用的酸为方便，在50-100℃的温度条件下处理1-10小时。对水解产物用所说的pH＞14的碱性乙醇水溶液处理时，一般情况下可以采用含有重量比为1-8％的氢氧化钠或氢氧化钾等最常见易得的碱金属的乙醇溶液。处理后对所说的碱性含醇滤液一般也可以采用盐酸等常用的酸进行酸化处理。在上述的制备方法中，为减少所得产物中杂质含量，可以对由酸化溶液中过滤得到的所说的含有大黄游离总蒽醌的大黄提取物，可以用含量为50-95％的乙醇先进行洗涤后，再进行最后的常规干燥处理。对于该大黄总游离蒽醌有效成分，除可使用上述单一形式的总游离蒽醌外，在上述的药物组合物中，允许使用由大黄为原料经水/乙醇提取得到的同时还包含有如鞣质等允许存在的其它杂质成分的大黄提取物替代，但在用于替代的大黄提取物中大黄总游离蒽醌的重量含量应≥80％。作为可供具体实施参考的一种基本的制备方法可以采用下述步骤进行(a)大黄药材原料用水或含水的乙醇加热回流，其中以60～80％的乙醇水溶液为佳，不仅能提出结合蒽醌，而且能提取出其中较多的游离蒽醌。提取液过滤并回收溶媒，得到约1-3g大黄/ml形式的浸膏体。(b)按常规方法进行酸水解，例如可按以100g大黄药材原料加盐酸2-10ml或硫酸1-5ml的方式，在50℃～100℃温度条件下水解1-10小时，使结合蒽醌转化为游离蒽醌，大大提高游离蒽醌本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是以大黄总游离蒽醌与黄芩苷为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成，大黄总游离蒽醌／黄芩苷的重量比为１／１～１／５。

【技术特征摘要】
1.治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是以大黄总游离蒽醌与黄芩苷为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助添加成分组成，大黄总游离蒽醌/黄芩苷的重量比为1/1～1/5。2.如权利要求1所述的治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分中大黄总游离蒽醌与黄芩苷的重量比为1/2～1/3。3.如权利要求1所述的治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是所说有效药物成分允许采用大黄总游离蒽醌的重量含量≥80％形式的大黄提取物和/或黄芩苷的重量含量≥70％形式的黄芩总苷。4.如权利要求1至3之一所述的治疗糖尿病慢性并发症的药物组合物，其特征是所说的药物为口服型制剂。5制备权利要求1所述治疗糖尿病慢性并发症药物组合物中有效药物成分大黄总游离蒽醌的方法，其特征是将以含乙醇0-95％的水溶液对大黄药材加热回流提取后，过滤并除去滤液溶媒得到浸膏体，将浸膏体于温度50℃-100℃和pH...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭正怀，易进海，
申请(专利权)人：四川省中药研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]