一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物及制备方法，它由玻璃酸酶、菠萝蛋白酶、胶原酶、脱氧核糖核酸酶等蛋白酶和抗生素、壳聚糖等辅助药物组成。其制备步骤是：Ａ、按比例称取各原料；Ｂ、将琼脂糖和配合药物分别溶于溶剂中，消毒；Ｃ、制备壳聚糖凝胶并与待缓释的药物混合；Ｄ、向含有钙、锌离子的缓冲液中分别加入各原料组分，溶解后混合均匀；Ｅ、经除菌后，检测制剂的内毒素含量，在无菌条件下制成冻干粉剂，分装待用。本发明专利技术疗效好、费用低，使用方便，安全、无痛苦，患者康复快，只需一次治疗。产品性能稳定，适于规模化生产，有巨大的社会和经济效益。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，更具体涉及一种用于治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，同时还涉及该药物的制备方法。
技术介绍
前列腺增生症是伴随男性老龄化而出现的一种常见病。随着医疗技术的进步和生活水平的提高，我国人口的寿命已明显延长。前列腺增生症的发病率也逐年上升。据资料统计，我国目前至少有8000万以上的前列腺增生症患者需要治疗。由于卫生资源的不足(设备、技术)和有效的治疗手段不多，以及昂贵的医疗费用，致使多数病人只能任凭疾病折磨，处于未系统正规治疗的境地，生活质量堪忧。治疗前列腺增生的方法大体分为药物治疗、理疗和手术治疗。前列腺增生症引起的排尿困难主要分为机械性因素和动力性因素两种。药物分为两类一类为5α-还原酶抑制剂，如保列治、爱普列特等。另一类为α受体阻滞剂。如哈乐、可多华等。以保列治(美国默沙东公司研制)为例，需服药半年后约25-40％患者前列腺体积才开始有缩小，但随后仍需终身服药。否则，中途停药，腺体又会长大。长期服用，费用不菲。故能坚持治疗的病人不多。理疗(微波、射频等)效果短暂且不明显，已呈淘汰之势。手术治疗目前以经尿道的前列腺电切为主，疗效较好，但需麻醉和存在手术风险，并发症还时有发生。有报道前列腺电切的手术中死亡率为0.2％，手术后并发症发生率为18％(Mebust WK，et al.J Urol1989；141243-247)。前列腺增生症患者中以60岁以上老年患者占绝对多数，患者因心、脑、肺、肝、肾，糖尿病等不能耐受麻醉和手术者不在少数。患者高龄，同时又患有多种疾病，惧怕手术的心理极为强烈，故热切期望能有一种安全、有效、痛苦小、费用少的治疗方法。1972年Longo等首次将胶原酶作为前列腺冷冻治疗的辅助手段，1992年Gocken等进行了前列腺消融的动物实验。用离体的犬前列腺组织与胶原酶混合，结果前列腺组织渐渐溶化。1996年Barrett等将组合的酶注射到老年犬的前列腺腺体内，结果发现药物注射部位的局部腺体组织呈海绵状改变，但缩小前列腺体积的作用并不明显，其溶组织的效力明显较体外实验差。且受试的动物血清酶活性升高10倍以上，表明注射药物有全身吸收并对动物的肝功能有负面影响。由于体内实验的效果有限和众多的问题未能阐明，至今国内外也未见到临床应用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物。该配方合理，使用方便，安全有效，成本低廉。经动物实验和临床观察该药物能使注射区的组织快速失活，蛋白凝固、变性，封闭局部血流，避免了全身吸收的副作用。在功能酶的共同作用下，使变性的腺体组织发生溶化、蛋白水解、组织液化等变化。它不仅能使注射区的腺体组织发生形态学上的改变，而且腺体最终出现萎缩，体积缩小，故可以有效解除排尿梗阻的症状。本专利技术的另一个目的在于提供了一种制备复方蛋白酶药物的方法，工艺简单，性能稳定，储存方便，适于大量生产。多年以来，由于受组织培养和细胞培养的启发，开始了酶法溶解前列腺组织的实验探索。前列腺组织富含胶原和蛋白多糖。前列腺增生时腺体内形成多发性圆球状结节，结节中含有大量的胶原纤维。腺体内羟脯氨酸含量增加，使得纤维组织僵硬、强直，胶原丧失弹性，进而引起机械性的排尿受阻。前列腺组织和膀胱颈括约肌中含有大量的α受体，它控制着平滑肌的收缩，影响排尿。前列腺增生主要是以间质增生为主。间质与上皮的比例可以由正常时的2∶1上升到增生时的5∶1。根据前列腺增生的这些特点，复方蛋白酶药物它由下列原料制成(用量为重量份)玻璃酸酶 0.3-1.5 菠萝蛋白酶 0.2-1.0 胰蛋白酶 0.2-2.5分散酶0.1-0.8 胶原酶 0.2-1.5 正泰霉素 0.02-0.1地塞米松 0.02-0.1 脱氧核糖核酸酶 0.1-0.5 壳聚糖0.00-0.1 特拉唑嗪 0.0-1.5甘露醇0.0-2.0 琼脂糖0.2-1.2曲拉通0.2-1.5一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物的制备步骤如下1.按比例称取上述各原料。2.将甘露醇(实施例3中只用琼脂糖)和琼脂糖分别溶于溶剂中，消毒备用。3.制备壳聚糖凝胶缓释剂(实施例3和6可省去此步骤)。●配制0.1mol/L的稀醋酸。●加入2％壳聚糖，搅拌使其完全溶解。●用1mol/L氢氧化钠调节pH至5.5-6.0之间，即为稀醋酸壳聚糖溶液。●将稀醋酸壳聚糖溶液加入特拉唑嗪中，充分搅拌溶解。4.向含有钙、锌离子的缓冲液中分别加入壳聚糖凝胶缓释剂和玻璃酸酶、菠萝蛋白酶、胰蛋白酶、分散酶、胶原酶、正泰霉素、地塞米松、脱氧核糖核酸酶、曲拉通，溶解后混合均匀。若配制不当，可致溶液混浊。5.经除菌后，检测制剂的内毒素含量。合格后在无菌条件下制成冻干粉剂，分装待用。本专利技术已完成了体外实验和人体临床观察。在用离体的前列腺组织实验时，该药物能迅速溶解腺体组织；向离体的前列腺腺体内注射一定量的酶溶液，24小时内注射区凹陷、呈蜂窝状改变，周边腺体塌陷，组织液化如胶冻状；而未注射溶液的腺体仍无变化。12只老年犬的前列腺腺体内注射了本制剂后，历时4个月的观察，动物全部成活。药物注射前后的前列腺大小见图1、图2。B超和实测结果表明前列腺腺体较注射前缩小了42-70％，见表2；腺体内可见到明显的空腔，见图3、图4、图5。注射4个月后腺体内还可见到空腔内残留的液化组织。经研究证实随着时间的延长，腺体内空腔将闭合，腺体体积还会进一步的缩小，见图6。同时，整个腺体呈海绵样改变，腺体囊性化。组织学观察发现腺管腔缩小明显，细胞核固缩，平滑肌纤维断裂。种种迹象说明药物注射的腺体组织已失活，组织液化。研究人员还观察了该制剂的毒性。于注射后第2天、30天及处死前进行了血清酶学检查，结果与注射前比较，均无显著性差异。表明本制剂腺体内注射后，无全身吸收，不会带来肝脏损害。一年来，在众多志愿者的迫切要求下，经过严格的组织程序，选择高龄或不能耐受手术的患者进行了临床实验。截至申请日前，已治疗了22例患者。通过一年多的随访观察，患者注射后一月内症状就有明显改善，夜间排尿次数减少(患者由原来6-10次/夜减少为0-2次/夜)，尿流率成倍增加，尿线增粗，排尿有力。B超测定前列腺体积缩小50％左右，见表1。历时一年多的观察，患者对治疗效果很满意，自注射该制剂后，再也没有服用过任何治疗前列腺增生的药物。由于体内试验是在活的生物体内进行的，其情形与离体(组织失活条件下)时有显著差别。前列腺腺体内血管网十分丰富，如不阻断血流，注入的酶溶液可以迅速向全身扩散，使局部组织的药物浓度降低；另外体内还存在多种酶的抑制物。如不能消除这些影响因素，酶的作用将大打折扣；如吸收过量，还会增加肝脏的负担，引起肝功能一过性异常。经动物实验和临床应用证实本配方组合能更好地发挥各种成分的协同作用。在多种酶的共同作用下有针对性地破坏目的组织的活性和原有结构。经过处理的琼脂糖能有效破坏腺体内的抑制物，使注射区组织发生蛋白变性，凝固，造成组织失活(类似离体条件)，其后再注入复方酶溶液就能达到溶化腺体、液化、软化组织，缩小腺体体积的作用。复方蛋白酶制剂，至少具备以下几种作用。1.使注射区组织失活、蛋白变性，凝固坏死，减少和阻塞血管、阻断血流。2.通过酶的消化作用，将组织离解为细胞团块或单本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，它由以下原料的重量份制成：玻璃酸酶０．３－１．５菠萝蛋白酶０．２－１．０胰蛋白酶０．２－２．５分散酶０．１－０．８胶原酶０．２－１．５正泰霉素０．０２－０．１地塞 米松０．０２－０．１脱氧核糖核酸酶０．１－０．５壳聚糖０．００－０．１特拉唑嗪０．０－１．５甘露醇０．０－２．０琼脂糖０．２－１．２曲拉通０．２－１．５。

【技术特征摘要】
1.一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.3-1.5 菠萝蛋白酶 0.2-1.0 胰蛋白酶0.2-2.5分散酶 0.1-0.8 胶原酶 0.2-1.5 正泰霉素0.02-0.1地塞米松0.02-0.1脱氧核糖核酸酶 0.1-0.5 壳聚糖 0.00-0.1特拉唑嗪0.0-1.5 甘露醇 0.0-2.0 琼脂糖 0.2-1.2曲拉通 0.2-1.5。2.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶1.5 菠萝蛋白酶 0.2 胰蛋白酶0.5分散酶 0.1 胶原酶 0.2 正泰霉素0.02地塞米松0.1 脱氧核糖核酸酶 0.1 壳聚糖 0.03特拉唑嗪0.2 甘露醇 0.5 琼脂糖 0.4曲拉通 0.2。3.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.5 菠萝蛋白酶 1.0 胰蛋白酶1.5分散酶 0.8 胶原酶 0.5 正泰霉素0.02地塞米松0.02 脱氧核糖核酸酶 0.5 壳聚糖 0.04特拉唑嗪0.5 甘露醇 1.8 琼脂糖 0.3曲拉通 0.2。4.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.3 菠萝蛋白酶 0.3 胰蛋白酶 1.5分散酶 0.5 胶原酶 1.5 正泰霉素 0.02地塞米松0.04 脱氧核糖核酸酶 0.2 曲拉通 0.5琼脂糖 1.0。5.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 1.5 菠萝蛋白酶 0.5胰蛋白酶0.2分散酶 0.5 胶原酶 0.5正泰霉素0.02地塞米松 0.05 脱氧核糖核酸酶 0.4壳聚糖 0.03特拉唑嗪 1.0 甘露醇 1.8琼脂糖 0.2曲拉通 0.5。6.根据权利要求1所述的一种治疗前列腺增生症的复方蛋白酶药物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 0.5 菠...

【专利技术属性】
技术研发人员：金化民，
申请(专利权)人：温州三天制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]