用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物制造技术

提供新颖的用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物，提供包含下列通式（１）：（式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、酰基或芳烷基氧羰基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基，或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］合在一起形成环烷基）所示化合物的组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物和方法，同时还涉及特定化合物在制备此组合物中的应用。更具体来说，本专利技术涉及用来改善因高血压、糖尿病和慢性阻塞性动脉硬化症等老年病引起的血管内皮血管张力调节功能低下的医药组合物和改善方法。
技术介绍
在当今社会步入老龄化的同时，高血压、糖尿病和慢性闭塞性动脉硬化症等老年病也逐年增多。这些老年病的共同特点之一就是在发病的同时，血管病变也不断加重。这样的血管病变逐步恶化，还会增加引发心肌梗塞等严重病症的危险。在血管病变的恶化过程中尤其令人关注的是因血管内皮细胞功能障碍引起的血管内皮功能低下。血管内皮细胞是覆盖在血管内壁的细胞。近年来研究表明，这些细胞不仅选择性地控制物质通过血管，还在血压调节和抗血栓方面起着重要的作用。而且最近有研究表明，内皮细胞分泌的血管内皮衍生舒张因子(Endothelium-derivered relaxing factorEDRF)的存在对血管内皮的血管张力调节功能很重要。比如，运动增加了组织的氧消耗，这时就需要向此组织增加氧的供应，而这种供应是通过组织内的血管张力变弱、也就是使血管内皮舒张、增加动脉血的流入来达到的。一般认为在此种情况下，EDRF由血管内皮细胞大量分泌出来，促进了血管内皮的舒张。因此，如果伴随着高血压、糖尿病等老年病而产生血管内皮细胞功能障碍，从而引起这些细胞的EDRF分泌能力低下的话，那么血管内皮的血管张力调节功能就会受到损害。其结果就是，随着高血压、糖尿病和慢性闭塞性动脉硬化症等的不断恶化，一直保持紧张状态而无法得到舒张的血管就会逐渐增多，产生慢性狭窄或闭塞，容易引发心肌梗塞等病症。下肢动脉如果产生这种慢性狭窄或阻塞而发病，具有代表性的病症就是间歇性跛行。EDRF分泌能力低下在形成间歇性跛行以外的血管病变的病态生理状态上也起着重要的作用。这一点，可以从对各种老年病的研究报告都指出EDRF分泌能力低下的现象判断出来。因此，如果可以抑制血管内皮细胞的EDRF分泌能力低下，就可以预防或治疗因高血压、糖尿病、动脉硬化和慢性闭塞性动脉硬化症等的不断恶化而引起的心肌梗塞或间歇性跛行、以及其他血管病变。已有报告指出能抑制血管内皮细胞EDRF分泌能力低下的药物有抗高血脂药普罗布考。但普罗布考给药后，会引起高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降，同时心电图的QT间期延长。一般认为这些副作用与局部缺血性心脏病以及猝死有关系。因此人们希望开发得到没有这些副作用、可以抑制血管内皮细胞EDRF分泌能力低下的药物，尤其是可以改善血管内皮血管张力调节功能的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新颖的用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物。本专利技术者们为了解决以上课题进行了深入的研究，结果发现了特定的二氢化苯并呋喃化合物可以改善血管内皮的血管张力调节功能。换而言之，本专利技术就是提供用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物、含有下列通式(1) (式中，R1表示氢原子、酰基、芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基，也可以是R2和R3合在一起形成环烷基)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的组合物。本专利技术还提供改善血管内皮血管张力调节功能的方法、就是将有效量的通式(1)表示的化合物或其可药用盐对有改善必要的患者给药的方法。本专利技术还提供通式(1)表示的化合物或其可药用盐在制备用来改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物中的应用。通式(1)表示的化合物优选4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2’-二正丁基-2，3-二氢苯并呋喃、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2’-二正戊基-2，3-二氢苯并呋喃、4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2’-二正己基-2，3-二氢苯并呋喃、或4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2’-二正庚基-2，3-二氢苯并呋喃。有改善血管内皮血管张力调节功能必要的症状优选选自高血压、糖尿病和慢性闭塞性动脉硬化症的疾病所引起的症状。有改善血管内皮血管张力调节功能必要的症状更优选间歇性跛行。附图简单说明附图说明图1表示浸入20μM被检化合物溶液中后由氧化LDL造成功能障碍的大鼠血管横截标本对乙酰胆碱的血管内皮依赖性舒张应答。图2表示浸入50μm被检化合物溶液中后由氧化LDL造成功能障碍的大鼠血管横截标本对乙酰胆碱的血管内皮依赖性舒张应答。具体实施例方式本专利技术的通式(1)所表示的化合物是已知的。特开平6-206842号以及WO94/08930号就记载了这些化合物具有抗氧化作用。另外，特开平11-21238号以及WO98/50025号记载了这些化合物可以抑制动脉粥状硬化病变和黄瘤。但是，本专利技术之通式(1)所示的化合物可以改善血管张力调节功能这一点还未为人知。本专利技术中所用的通式(1)所示化合物，可以使用如特开平6-206842号以及与其相对应的美国专利5574178号或欧洲专利第0665208号中所记载的方法进行合成。本专利技术的通式(1)中，R1表示酰基时，包括碳原子数1～10的脂肪族酰基以及碳原子数7～10的芳香族酰基。脂肪族酰基优选如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基等，芳香族酰基优选如苯甲酰基等。酰基优选脂肪族酰基，更加优选碳原子数1～6的脂肪族酰基，尤其优选乙酰基。R1表示芳烷基氧羰基的话，举例来说有碳原子数7～12的此类基团。优选碳原子数7～11的。更加优选的化合物有如苄氧羰基以及萘甲氧基羰基等。R1优选氢原子或酰基，更加优选氢原子和乙酰基，尤其优选氢原子。R2和R3表示烷基时，包括如碳原子数1～20的直链或支链烷基。具体来说，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、乙基丁基、正庚基、异庚基、乙基戊基、正辛基、乙基己基、丙基戊基、壬基、癸基、十五烷基、十八烷基等。烷基优选碳原子数1～10的直链或支链烷基，更加优选碳原子数3～8的直链烷基。R2和R3表示链烯基时，包括如碳原子数2～20的直链或支链烷基。具体来说，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、乙基丁烯基、庚烯基、异庚烯基、乙基戊烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十五烯基等。链烯基优选碳原子数2～10的直链或支链链烯基，更加优选碳原子数3～8的直链链烯基。R2和R3表示炔基时，包括如碳原子数2～20的直链或支链烷基。具体来说，包括如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、异己炔基、乙基丁炔基、庚炔基、异庚炔基、乙基戊炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十五炔基等。炔基优选碳原子数2～10的直链或支链炔基，更加优选碳原子数3～8的直链炔基。R2和R3形成环烷基的情况下，可以是碳原子数3～10的环烷基。具体来说，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。环烷基优选碳原子数5～8的环烷基，更加优选碳原子数4～7的环烷基。R2和R3如果是可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基时，其取代基包括如卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、氨基、单或二烷基氨基、羧基、酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、硝基、卤代烷基、芳基、杂芳基，优选卤素、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物，包含下列通式（１）表示的化合物或其可药用盐作为有效成分组成：＊＊＊（１）式中，Ｒ↓［１］表示氢原子、酰基或芳烷基氧羰基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同也可以不同，表示 可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基，或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］合在一起形成环烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2002-4-18 116419/20021.用于改善血管内皮血管张力调节功能的医药组合物，包含下列通式(1)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分组成 式中，R1表示氢原子、酰基或芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基，或者R2和R3合在一起形成环烷基。2.权利要求1记载的组合物，其中R1表示氢原子。3.权利要求2记载的组合物，其中R2和R3表示可被取代的烷基。4.权利要求3记载的组合物，其中可被取代的烷基为正丁基、正戊基、正己基或正庚基。5.权利要求1记载的组合物，其中通式(1)所示化合物为4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并呋喃。6.权利要求1记载的组合物，其中有必要改善血管内皮的血管张力调节功能的症状是由选自高血压、糖尿病和慢性闭塞性动脉硬化症的疾病所引起的。7.权利要求6记载的组合物，其中有必要改善血管内皮的血管张力调节功能的症状是间歇性跛行。8.改善血管内皮血管张力调节功能的方法，包括将有效量的化合物对有必要改善的患者给药的方法，其中化合物是指如通式(1)所示的化合物或其可药用盐 式中，R1表示氢原子、酰基或芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的炔基，或是R2和R3合在一起形成环烷基。9.权利要求8记载的方法，其中R1表示氢原子。10.权利要求9记载的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：进士修，川边良树，小森利彦，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]